[發明專利]P38抑制劑降低DUX4表達的用途

在審

• 申請號: 201880078497.5
• 申請日: 2018-10-05
• 公開（公告）號: CN111868237A
• 公開（公告）日: 2020-10-30
• 發明（設計）人: A.M.卡卡塞;L.G.A.羅哈斯索托;L.A.湯普森三世;O.B.華萊士;L.V.龍科;沈寧;A.S.羅伯森;張洛源
• 申請（專利權）人: 弗爾康醫療公司
• 主分類號: C12N9/12
• 分類號: C12N9/12;A61K31/53;A61K31/5377;G01N33/15;A61P21/00;C07K14/47;A61K31/00;A61K31/437;A61K31/4418;A61K31/4439;A61K31/416;A61K31/496;A61K31/519
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 羅文鋒;彭昶

1.一種降低細胞中DUX4-fl mRNA、DUX4多肽或由DUX4的下游靶基因編碼的多肽的表達的方法，所述方法包括使所述細胞與導致所述細胞中活性p38蛋白減少的藥劑接觸，由此降低所述DUX4多肽或由DUX4的所述下游靶基因編碼的所述多肽的表達。

2.根據權利要求1所述的方法，其中所述藥劑抑制所述p38蛋白的表達或活性或減少其量，其中所述活性任選地是激酶活性。

3.根據權利要求1或權利要求2所述的方法，其中所述細胞是肌細胞，任選地終末分化的肌細胞。

4.根據權利要求1所述的方法，其中與對照細胞中所述DUX4-fl mRNA、所述DUX4多肽或由所述下游靶基因編碼的所述多肽的表達水平相比，所述細胞中的所述DUX4-fl mRNA、所述DUX4多肽或由所述下游靶基因編碼的所述多肽的表達水平增加。

5.根據權利要求4所述的方法，其中所述DUX4-fl mRNA、所述DUX4多肽或由所述下游靶基因編碼的所述多肽的表達水平增加是由于所述細胞中D4Z4基因座處的阻遏減少引起的。

6.根據權利要求1到5中任一項所述的方法，其中所述細胞與面肩肱型肌營養不良癥(FSHD)相關。

7.根據權利要求6所述的方法，其中所述細胞在染色體4q35的亞端粒區中包括一個或多個大衛星D4Z4重復序列的缺失，任選地其中所述細胞在染色體4q35的所述亞端粒區中包括7個大衛星D4Z4重復序列。

8.根據權利要求1到7中任一項所述的方法，其中所述細胞在含柔性鉸鏈域的染色體結構維持1(StructuralMaintenance OfChromosomes Flexible Hinge DomainContaining1，SMCHD1)基因中包括一個或多個突變。

9.根據權利要求8所述的方法，其中所述細胞包括至少一個未缺失的4qA等位基因。

10.根據權利要求1到9中任一項所述的方法，其中所述藥劑抑制所述p38蛋白的表達。

11.根據權利要求10所述的方法，其中所述藥劑結合對所述p38蛋白進行編碼的多核苷酸或其反義多核苷酸。

12.根據權利要求1到11中任一項所述的方法，其中所述藥劑包括核酸或由其組成，任選地DNA、RNA、gRNA、shRNA、siRNA或反義寡核苷酸。

13.根據權利要求1到9中任一項所述的方法，其中所述藥劑抑制所述p38蛋白的活性。

14.根據權利要求1到9和13中任一項所述的方法，其中所述藥劑結合所述p38蛋白。

15.根據權利要求1到9、13和14中任一項所述的方法，其中所述藥劑包括多肽或由其組成，任選地蛋白質、肽、蛋白質模擬物、肽模擬物或抗體或其功能片段。

16.根據權利要求1到9、13和14中任一項所述的方法，其中所述藥劑包括小分子，任選地小有機分子或小無機分子。

17.根據權利要求1到16中任一項所述的方法，其中所述下游靶基因是RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、KHDC1L、ZSCAN4、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15或ZNF280A。