[發明專利]具有增加的對于表皮生長因子受體的親和力的抗體及其衍生片段

在審

• 申請號: 201880077704.5
• 申請日: 2018-11-20
• 公開（公告）號: CN111417654A
• 公開（公告）日: 2020-07-14
• 發明（設計）人: Y·通迪多爾卡巴多;G·羅哈斯多蘭特斯;K·萊昂蒙松
• 申請（專利權）人: 分子免疫中心
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 傅宇昌

本發明提供了新型抗體(Ab)和片段，其以比Ab尼妥珠單抗更高的親和力識別人表皮生長因子受體(EGFR)的胞外區，因此可以以更高的效率識別具有中等EGFR表達的細胞系。本發明還涉及包含所公開的Ab及片段作為活性成分的藥用組合物，以及其在治療具有EGFR表達的腫瘤中的用途。此外，所公開的Ab及片段，當與放射性同位素或熒光團相連接時，在定位具有EGFR的腫瘤中是有用的。另外，當與具有免疫學意義的蛋白質或蛋白質結構域相融合時，所述Ab及片段可以用于將免疫應答導向EGFR陽性腫瘤細胞。

技術領域

本發明涉及生物技術和醫學領域，特別地涉及單克隆抗體(mAb)尼妥珠單抗的變體和衍生自其的抗原結合片段，其在重鏈可變區的CDR1和CDR2中具有突變并且以更高的親和力識別人表皮生長因子受體(EGFR)的胞外區；以及其診斷和治療應用。

現有技術

EGFR是一種跨膜糖蛋白，其具有與配體相結合的胞外區和有著酪氨酸激酶活性的胞內區。其配體包括：表皮生長因子(EGF)、雙調蛋白、轉化生長因子、β-動物纖維素(betacellulin)、表皮調節蛋白(epiregulin)和具有肝素結合位點的EGF樣生長因子(Olayioye,M.等人,The EMBO Journal.19:3159-3167,2000；Yarden,Y.和Sliwkowski,M.,Nature Reviews.2:127-137,2001)。配體與受體的結合誘導在該受體的胞外區中的構象變化和安排，其引起該受體的二聚化和激活(Ogiso,H.等人,Cell.110:775-787,2002)。該受體牽涉對于上皮細胞的維持和存活做出貢獻的各種不同的細胞過程。但是，由于過表達或組成性激活而導致的EGFR/EGF途徑的失調促進腫瘤細胞增殖、侵入，并且這與許多惡性腫瘤的差的預后相關聯(Yarden,Y.和Sliwkowski,M.,Nature Reviews.2:127-137,2001)。由于這樣的原因，EGFR被認為是對于開發抗腫瘤療法來說非常重要的腫瘤相關抗原(Ag)。

目前，市場上存在三種特異于EGFR的mAb：西妥昔單抗(Erbitux)、帕尼單抗(Vectibix)和尼妥珠單抗(TheraCIM)(Reichert,J.,mAbs.4:413-415,2012)，而其他七種處于I-III期臨床試驗中(Reichert,J.和Dhimolea,E.,Drug Discovery Today.17:954-963,2012)。它們特別地被設計成用于識別EGFR的胞外區，競爭性地抑制配體的結合和受體的二聚化，這將會抑制導致受體激活的自身磷酸化和信號傳導級聯(Burgess,A.等人,Molecular Cell,12:541-552,2003)。