[發明專利]活性調節劑

有效

• 申請號: 201880077151.3
• 申請日: 2018-11-28
• 公開（公告）號: CN111447950B
• 公開（公告）日: 2023-05-23
• 發明（設計）人: 涉谷彰;小田千草;阿部史枝;藤山聰
• 申請（專利權）人: 國立大學法人筑波大學
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61P1/00;A61P9/00;A61P9/10;A61P11/00;A61P13/12;A61P25/00;A61P27/02;A61P43/00;C07K16/28;C12N5/0786
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 張佳鑫;葛臻翼

本發明涉及作為用于調節CD300b依賴性吞噬作用的活性的方式的活性調節劑、以及用于治療或預防與該活性有關的疾病或病癥的藥劑，該活性調節劑包含CD300a結合性物質，調節巨噬細胞中的CD300b依賴性吞噬信號。

技術領域

本發明涉及包含CD300a結合性物質的活性調節劑及缺血性疾病用藥劑。

背景技術

以老齡化、生活習慣的歐美化等為背景，我國存在大量的缺血性疾病患者，占據死亡原因的前位，并且成為醫療經濟方面的負擔。缺血性疾病是由心臟、腦等臟器中的血管的一時性或持續性的栓塞或狹窄引起的急劇的血流減少導致的氧、營養缺乏狀態引發的疾病，作為缺血性疾病的代表性疾病，可例舉例如心肌梗塞、腦梗塞等。

已知凋亡是與機體內穩態的維持等有關的細胞死亡機制之一，發生于暴露在惡化的機體內環境、例如由上述缺血性疾病引起的氧、營養缺乏狀態等之下的細胞。發生了凋亡的細胞通過被巨噬細胞等吞噬細胞識別而受到吞噬處理，被迅速除去。

巨噬細胞等通過迅速的吞噬來除去凋亡細胞，這對缺血性疾病的病理發展的抑制作出很大貢獻。細胞發生了凋亡的情況下，通過引誘巨噬細胞來將凋亡細胞從體內除去(清除)，可減輕周圍的細胞和組織的負擔。這樣的凋亡細胞清除未能正常發生的情況下，凋亡細胞及其內容物蓄積在周圍，從而對周圍的細胞和組織造成負擔，引起周邊組織的損傷。如此，巨噬細胞對凋亡細胞的吞噬對于維持機體的穩態是極為重要的。

已知發生了凋亡的細胞會將磷脂酰絲氨酸(PS：phosphatidylserine)暴露在細胞表面，該磷脂酰絲氨酸在正常細胞中是存在于細胞膜內側的磷脂。已知對于巨噬細胞等吞噬細胞，該PS介入到所謂的“吞食我(eat?me)”信號中，通過由巨噬細胞識別凋亡細胞上的PS，巨噬細胞將凋亡細胞吞噬(非專利文獻1、2)。

作為巨噬細胞中接收“吞食我”信號的因子之一，已知屬于受體酪氨酸激酶家族的Mer酪氨酸激酶(MerTK)。MerTK通過其配體gas6和protein6與凋亡細胞表面的PS結合，從而使巨噬細胞的吞噬作用亢進。例如，有人發現由MerTK缺失小鼠制備的巨噬細胞不能吞噬凋亡細胞(非專利文獻3)。

此外，也有報道稱，受體家族蛋白CD300家族的成員CD300b(CLM7/LMIR5)識別凋亡細胞表面的PS作為配體，調節凋亡細胞的吞噬作用(非專利文獻4)。

另一方面，關于同樣是CD300受體家族的成員CD300a，本發明人報道，通過作為免疫系統細胞的肥大細胞等中的CD300a與PS結合，免疫系統抑制性信號的傳導亢進(專利文獻1)，即使巨噬細胞的CD300a與PS結合，也不會促進吞噬(非專利文獻5)。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：國際公開第2013/077186號

非專利文獻

非專利文獻1：V.A.Fadok等，J?Immunol?148,2207Apr?1，1992

非專利文獻2：J.Savill,I.Dransfield,C.Gregory,C.Haslett,Nat?Rev?Immunol2,965,2002

非專利文獻3：Nishi等，Mol.Cell.Biol.April?2014vol.34no.8?1512-1520

非專利文獻4：Murakami等，Cell?Death?and?Differentiation(2014)21,1746-1757

非專利文獻5：Nakahashi-Oda等，J.Exp.Med.,209,1493-1503

發明內容

發明所要解決的技術問題