[發(fā)明專利]用于治療腫瘤的分次放射與SAPC-DOPS的組合療法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201880076231.7
• 申請日: 2018-10-16
• 公開（公告）號: CN111432816A
• 公開（公告）日: 2020-07-17
• 發(fā)明（設計）人: X·齊;H·W·戴維斯
• 申請（專利權）人: 辛辛那提大學
• 主分類號: A61K31/4188
• 分類號: A61K31/4188;A61K31/685;A61N5/10
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 于巧玲

提供了治療有需要的患者的惡性實體瘤的方法，該方法包括向患者施用組合療法，所述組合療法包括：分次放射療法和治療有效量的鞘脂激活蛋白C(SapC)和二油酰基磷脂酰絲氨酸(SapC?DOPS)，其中分次放射療法包括多個放射部分，每個所述部分所遞送的輻射劑量低于單獨施用時有效抑制腫瘤生長的劑量。還提供了增強SapC?DOPS的抗腫瘤功效的方法。

相關申請的交叉引用

本申請要求2017年10月16日提交的美國臨時申請?zhí)?2/572,729的優(yōu)先權，其內(nèi)容通過引用并入本文。

技術領域

本公開涉及抗癌療法領域，且更具體地涉及用于治療腫瘤的方法。

背景

膠質(zhì)母細胞瘤是成人中最常見的原發(fā)性CNS惡性腫瘤，并且占病例的近75％。盡管由于神經(jīng)成像、顯微外科手術和放射的改善，其治療取得了穩(wěn)步進展，但膠質(zhì)母細胞瘤仍然無法治愈。膠質(zhì)母細胞瘤由于腦中快速、侵襲性和浸潤性生長而導致死亡。膠質(zhì)母細胞瘤還對放射和化療有相對的抵抗力，因此治療后的復發(fā)率很高。此外，對腫瘤細胞的免疫應答在切除和放療后完全消除殘留的腫瘤細胞方面大體上無效。

正常的活細胞主要在質(zhì)膜的胞內(nèi)小葉內(nèi)表現(xiàn)出磷脂酰絲氨酸(PS)。相反，即使在特定類型的癌癥中，存活的癌細胞在外表面上具有高水平的PS，并表現(xiàn)出廣泛的表面PS。近來已經(jīng)開發(fā)出靶向表面PS的活性劑來治療腫瘤，并預期以更高的表面PS水平更為有效。

磷脂不對稱地排列在細胞膜中，其中在外部小葉上具有中性磷脂，而陰離子磷脂(例如磷脂酰絲氨酸(PS)和磷脂酰乙醇胺)主要位于膜的內(nèi)部。凋亡的早期事件是磷脂酰絲氨酸(PS)出現(xiàn)在細胞表面。該PS提醒吞噬細胞去吞食細胞，從而降低炎癥反應。在非凋亡的原發(fā)性和轉移性癌細胞以及它們相關的腫瘤脈管系統(tǒng)中也發(fā)現(xiàn)了外部PS升高。此外，具有高外部PS的存活癌細胞對吞噬細胞介導的去除具有抗性。巨噬細胞識別凋亡細胞表面上的PS，但是癌細胞顯然通過展示CD47來抑制巨噬細胞，從而抑制吞噬作用。近期研究表明，這種表面PS可以被用作癌癥療法的重要靶標。

癌細胞中PS不對稱性的喪失可以歸因于ATP依賴性磷脂易位酶(翻轉酶)活性降低和/或磷脂爬行酶活性升高，可能與胞內(nèi)鈣(Ca²⁺_i)水平高有關。盡管癌細胞通常在表面上具有較高量的PS，但在培養(yǎng)的細胞系中，即使在同一類癌癥中，其含量也有很大差異。與具有較低表面PS的癌細胞相比，具有高外部PS的癌細胞具有降低的翻轉酶活性和高(Ca²⁺_i)。高表面PS細胞還具有升高的總細胞PS。重要的是，這種增加的PS是可誘導型的，并且與程序性細胞死亡無關。

放療是用于惡性腫瘤的常用療法，并且已經(jīng)顯示出與化療一起使用時可以改善預后。但是，放射可能會損傷靶組織，并且有證據(jù)表明，輻射可以通過刺激血管生成和癌細胞遷移來促進腫瘤生長。有意義的是，輻射增加了腫瘤血管上的表面PS，并且已成功使用靶向PS的抗體巴維昔單抗用于肺癌和膠質(zhì)母細胞瘤的小鼠模型。

存在對改進的癌癥療法的持續(xù)需求。

概述

由于SapC-DOPS在高表面PS細胞中表現(xiàn)更好，因此通過輻射選擇的高表面PS細胞可以降低后續(xù)輻射乃至化療的作用，但會增強對SapC-DOPS治療的敏感性，由此引入了有效的新的組合療法。

提供本公開的以下概述以有利于對本公開獨有的一些創(chuàng)新特征的理解，并且無意欲于進行完整描述。通過將完整說明書、權利要求書、附圖和摘要作為整體，可以獲得對本發(fā)明各個方面的全面理解。

在一個實施方案中，提供了一種在有需要的患者中治療惡性實體瘤的方法，該方法包括向患者施用組合療法，所述組合療法包括：分次放射治療療法和治療有效量的鞘脂激活蛋白(saposin)C和二油酰基磷脂酰絲氨酸(SapC-DOPS)，其中分次放射療法包括多個放射部分，每個所述放射部分所遞送的輻射劑量低于單獨施用時有效抑制腫瘤生長的劑量。