[發明專利]包含丹皮酚和羅布麻寧的液體制劑

有效

• 申請號: 201880075175.5
• 申請日: 2018-11-22
• 公開（公告）號: CN111372572B
• 公開（公告）日: 2023-08-29
• 發明（設計）人: 尼古拉斯·約翰·拉金斯
• 申請（專利權）人: AKL研究發展有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K9/48;A61K36/24;A61K36/65
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 柴云峰;張瑩

提供了一種穩定的液體制劑。

本發明涉及用于治療人或動物的抗炎和/或鎮痛制劑。該制劑還可以用于治療神經變性疾病。

已知有效成分4-羥基-3-甲氧基苯乙酮(羅布麻寧，apocynin)和2-羥基-4-甲氧基苯乙酮(丹皮酚，paeonol)的組合形成用于抗炎的藥物。一種這樣的制劑被稱為APPA，在犬骨關節炎的治療中具有積極的結果。APPA制劑將活性成分與固體賦形劑組合在一起。在這些固體劑型如片劑中，在制粒過程中和/或在片劑壓制過程中在片劑上引起的熱可引起低熔點丹皮酚的瞬時熔化和隨后活性成分的物理性質的不利轉變。固相藥物制劑也表現出比液體制劑差的生物利用度。

活性成分可以通過溶解或懸浮在適當的液體中而進入液相，然后將其包封，或者以必須由患者口服的標準化液體提取物的形式。這樣的液相制劑具有降低的活性成分濃度。這導致需要服用的膠囊數量增加或必須喝的液體提取物的量增加。這是不希望的，因為該制劑味道不好，并且患者不希望服用大量的膠囊或喝大量不愉快味道的藥物。這種易于服用的劑量和依從性問題在臨床上較脆弱的患者群體(如患有神經變性疾病的患者)中尤其重要。

因此，需要具有高濃度活性成分的羅布麻寧和丹皮酚的液相制劑。

丹皮酚是2-羥基-4-甲氧基苯乙酮，由下式表示:

羅布麻寧是植物酚4-羥基-3-甲氧基苯乙酮，具有下式:

根據我們的研究，丹皮酚是一種具有約49.7℃的低熔點的固體。根據我們的研究，羅布麻寧是一種具有約114.6℃的更高熔點的固體。如上所述，APPA是丹皮酚和羅布麻寧的混合物。

已知當以約3.5丹皮酚:1羅布麻寧的比例(按重量計)混合時，該化合物可有效治療炎性疾病。申請人驚奇地發現，以該比例(或接近該比例)形成低共熔混合物，導致組合熔點顯著降低到44.7℃，比丹皮酚和羅布麻寧均要低。在所有混合比中，這是APPA系統可能的最低熔點。

申請人進一步發現，向低共熔APPA混合物中添加相對少量的賦形劑提供了在室溫下穩定的液體形式的APPA。賦形劑可以是任何合適的低毒性的氧化化合物。許多賦形劑材料可能是合適的，包括乙二醇和乙二醇衍生物、多元醇、酯和醚。調查顯示聚乙二醇400是最有效的。這被稱為PEG400。

當將3.5丹皮酚:1羅布麻寧的混合物與2.5份PEG400組合時，會形成穩定的液體，該液體在約3℃的溫度下儲存時不會固化。

由于僅需要少量的賦形劑物質即可引起熔點的顯著降低，因此所得液體制劑具有相對較高濃度的活性化合物。當將3.5丹皮酚:1羅布麻寧的混合物與2.5份PEG400組合時，所形成的穩定液體包含64.3重量％的APPA。由于液體具有1.1659g/ml的高密度，按單位體積的重量計，這相當于74.5％APPA。因此，本發明的液體制劑可以提供高度濃縮形式的APPA。

由APPA的低共熔混合物制成的這種高度濃縮的液體制劑的生產可被視為一項非凡的發現，可顯著改善患者的服用量和依從性(除了其他方面)。

羅布麻寧和丹皮酚的異構體是本領域已知的。羅布麻寧和丹皮酚的異構體包括2-羥基-3-甲氧基苯乙酮“正乙酰香子蘭酮”(CAS:703-98-0)、2-羥基-5-甲氧基苯乙酮(CAS:705-15-7)，3-羥基-4-甲氧基苯乙酮“異乙酰香子蘭酮”(CAS:6100-74-9)和4-羥基-2-甲氧基苯乙酮“異丹皮酚”(CAS:493-33-4)。

根據本發明，提供了一種液體制劑，其包含活性化合物2-羥基-4-甲氧基苯乙酮(丹皮酚)或其異構體和4-羥基-3-甲氧基苯乙酮(羅布麻寧)或其異構體，其中丹皮酚與羅布麻寧的重量比為3:2到9:1。