[發明專利]用于檢測體細胞結構變體的方法和系統

有效

• 申請號: 201880074652.6
• 申請日: 2018-10-17
• 公開（公告）號: CN111587302B
• 公開（公告）日: 2023-09-01
• 發明（設計）人: G·吉諾維斯;P-R·洛;S·麥卡羅爾
• 申請（專利權）人: 哈佛學院院長等;博德研究所
• 主分類號: C40B20/00
• 分類號: C40B20/00;G01N33/50;G16B30/10;G16B20/20
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 陳文平;袁元

1.一種檢測鑲嵌結構變體(SV)的計算機實現方法，包括：

使用一個或多個計算設備確定一個或多個樣本的總等位基因強度和相對等位基因強度，其中確定所述總等位基因強度和相對等位基因強度包括確定總等位基因頻率和相對等位基因頻率，其包括將基因型強度數據轉換為logR₂比(LRR)和B等位基因頻率(BAF)值；

使用所述一個或多個計算設備掩蔽所述一個或多個樣本的每個樣本中的組成性區段重復，其中掩蔽所述組成性區段重復包括使用所述一個或多個計算設備對觀察的定相BAF偏差(pBAF)進行建模并且其中對所述觀察的pBAF進行建模通過使用第一隱Markov模型(HMM)以對應于pBAF值的狀態跨個體染色體進行建模來執行；

使用所述一個或多個計算設備鑒定所述一個或多個樣本中每個樣本的鑲嵌SV事件的假定集，其中鑒定鑲嵌SV事件的所述假定集包括使用第二HMM并且其中所述第二HMM通過代表給定鑲嵌SV事件內平均|ΔBAF|的單一參數進行參數化；以及

至少部分基于對所述鑲嵌SV事件的假定集應用似然比檢驗，使用所述一個或多個計算設備對所述一個或多個樣本的每個樣本定義一個或多個鑲嵌SV事件。

2.如權利要求1所述的方法，還包括使用所述一個或多個計算設備對所述一個或多個樣本中每個樣本的每個鑒定的鑲嵌SV事件的染色體位置進行定位。

3.如權利要求2所述的方法，還包括使用所述一個或多個計算設備確定所述一個或多個樣本中每個樣本的每個鑒定的鑲嵌SV事件的拷貝數。

4.如權利要求1所述的方法，其中所述第一隱Markov模型(HMM)是25-狀態隱Markov模型(HMM)。

5.如權利要求1所述的方法，其中所述第二HMM是3-狀態HMM。

6.如權利要求5所述的方法，其中對每個鑒定的鑲嵌SV事件的所述染色體位置進行定位包括從所述3-狀態HMM的后部采集5個樣本并基于所述5個樣本的一致性確定每個SV事件的邊界。

7.如權利要求1所述的方法，還包括使用所述一個或多個計算設備檢測每個鑒定的鑲嵌SV事件的多個亞克隆事件。

8.如權利要求7所述的方法，其中檢測多個亞克隆事件包括使用Viterbi解碼在51-狀態HMM上用范圍從0.01至0.25的|ΔBAF|水平以乘性增量對每個鑒定的鑲嵌SV進行重新分析。

9.如權利要求8所述的方法，還包括選擇掩蔽區域，這包括計算通過所述HMM的Viterbi路徑和檢查非零態的毗連區。

10.如權利要求9所述的方法，其中所檢測的一個或多個SV事件包含選自表13的一個或多個SV事件。