[發明專利]用于制備類視黃醇X受體-特異性類視黃醇的化合物和合成方法

有效

• 申請號: 201880074452.0
• 申請日: 2018-11-16
• 公開（公告）號: CN111465402B
• 公開（公告）日: 2022-05-24
• 發明（設計）人: 羅山賽·A·錢德拉拉特納;維迪亞薩加爾·普拉迪普·伍里貢達;托馬斯·杰克斯;彼得·韋德;安德魯·湯普森
• 申請（專利權）人: IO治療公司
• 主分類號: C07C57/50
• 分類號: C07C57/50;A61K36/00;A61K8/365;A61K8/67
• 代理公司: 北京聿宏知識產權代理有限公司 11372
• 代理人: 吳大建;康志梅

1.一種制備化合物38，或其藥學上可接受的鹽的方法，

其中：

化合物38具有至少約98.0％的對映體過量的化合物A，

所述方法包括制備中間體化合物的合成方法，其中所述中間體化合物為式(XIa)，或其水合物或溶劑化物，

其中所述中間體化合物具有至少約80.0％的對映體過量的式(XI)化合物，或其水合物或溶劑化物；

其中，所述中間體化合物的制備方法包括使式(XII)化合物或其溶劑化物，

a)與CH₂I₂、Et₂Zn、ZnI₂和式(XV)或其對映體的對映選擇性誘導劑，或其溶劑化物接觸，

從而制備中間體化合物；或

b)(i)在溶液中在CH₂I₂和Et₂Zn的存在下，與式(XIII)的對映選擇性誘導劑，或其溶劑化物接觸，

以形成式(XII)化合物或其溶劑化物的反應產物；和

(ii)隨后，使步驟(i)的溶液與H₂O₂接觸，從而制備式(XIa)化合物或其溶劑化物；或

c)在CH₂I₂和二烷基鋅的存在下，與式(XIV)或其對映體的對映選擇性誘導劑，或其溶劑化物接觸，

從而制備中間體化合物；

其中，所述化合物38的制備方法中，僅包括一種制備式(XIa)化合物的合成步驟；

其中，所述“約”指被“約”修飾的值的上下10％-15％范圍內。

2.根據權利要求1所述的方法，其中，所述中間體化合物的制備方法包括：

使式(XII)化合物或其溶劑化物，與CH₂I₂、Et₂Zn、ZnI₂和式(XV)或其對映體的對映選擇性誘導劑，或其溶劑化物接觸，

從而制備中間體化合物。

3.根據權利要求2所述的方法，其中，所述對映選擇性誘導劑或其溶劑化物為

或其溶劑化物。

4.根據權利要求1所述的方法，其中，所述中間體化合物的制備方法包括：

(i)在溶液中在CH₂I₂和Et₂Zn的存在下，使式(XII)化合物或其溶劑化物與式(XIII)化合物的對映選擇性誘導劑，或其溶劑化物接觸，

以形成式(XII)化合物或其溶劑化物的反應產物；和

(ii)隨后，使步驟(i)的溶液與H₂O₂接觸，從而制備式(XIa)化合物或其溶劑化物。

5.根據權利要求1所述的方法，其中，所述中間體化合物的制備方法包括：

在CH₂I₂和二烷基鋅的存在下，使式(XII)化合物或其溶劑化物與式(XIV)或其對映體的對映選擇性誘導劑，或其溶劑化物接觸，

從而制備中間體化合物。

6.根據權利要求2所述的方法，其中，所述ZnI₂是通過Et₂Zn與I₂反應形成的。

7.根據權利要求1所述的方法，其中，化合物38具有至少98.0％的對映體過量的化合物A。

8.根據權利要求1所述的方法，其中，所述中間體化合物具有至少80.0％的對映體過量的式(XI)化合物，或其水合物或溶劑化物。