[發明專利]新型小分子化合物

在審

• 申請號: 201880070789.4
• 申請日: 2018-09-12
• 公開（公告）號: CN111372921A
• 公開（公告）日: 2020-07-03
• 發明（設計）人: 鹿炳偉
• 申請（專利權）人: 賽勒佩特公司
• 主分類號: C07D239/91
• 分類號: C07D239/91;A61K31/517;C07D239/95
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司 11204
• 代理人: 王達佐;洪欣

本發明涉及使用新型化合物6?氯?3?(2,4?二氯?5?甲氧基苯基)?2?巰基?7?甲氧基喹唑啉?4(3H)?酮及其衍生物治療與線粒體功能障礙相關的癌癥以及其它疾病的組合物和方法，所述其它疾病包括但不限于神經退行性疾病、腦損傷和某些非神經性病癥。

相關申請的交叉引用

本申請要求于2017年9月13日提交的美國臨時專利申請第62/558,323號的優先權，所述申請通過引用整體并入本文中。

發明背景

線粒體是真核細胞中的標志性細胞器，其對于確保許多基本的生理過程(如細胞能量產生、氧化還原平衡、細胞Ca²⁺濃度緩沖以及承載重要的生物合成途徑)是必需的(Wallace 2005)。它們還通過參與細胞凋亡通路來控制細胞命運，所述細胞凋亡通路是在主要疾病病況(如癌癥和神經退行性疾病)中關鍵的通路(Hedskog等人，2012)。細胞內線粒體的形狀、體積、數量和分布受到嚴格控制(Cahill等人，2006)。這些參數嚴重影響線粒體的功能，特別是在神經肌肉系統中，其中線粒體采用策略性細胞內分布，大概是為了滿足高局部能量需求。因此，維持健康的線粒體群體對于細胞和生物體健康是必需的。為了實現這一目的，細胞已經發展了涉及復雜的質量控制系統的機制，以去除受損的線粒體，或更新它們。這些過程的缺陷可導致受損線粒體的積累并最終導致疾病病況(Pickrell和Youle2015)、(Rugarli和Langer 2012)。

線粒體功能障礙可以以多種方式影響細胞功能(Stepien等人，2017)、(Pieczenik和Neustadt 2007)。首先，作為細胞動力裝置，線粒體提供ATP的關鍵來源。線粒體功能障礙將導致細胞能量缺乏和細胞活力維持受損。其次，線粒體擁有參與氧化磷酸化的電子傳輸鏈。該過程產生活性氧(ROS)，其在堿性條件下可提供一些信號傳導功能，但有缺陷的線粒體在電子轉移過程中是低效的，導致ROS產生升高，這可引起對所有必需大分子(蛋白質、核酸、脂質等)的損傷。此類氧化損傷與疾病(尤其是那些與年齡相關的疾病)有著廣泛的聯系(Kauppila等人，2017)。第三，線粒體是維持細胞鈣穩態的重要細胞器(Paillusson等人，2016)。它們攝取從細胞內儲存庫(尤其是ER)釋放的鈣，或攝取由興奮產生的鈣。功能障礙的線粒體可改變細胞鈣穩態并引起諸如ER應激的病況，其與多種疾病病況相關(Malhotra和Kaufman 2011)。此外，線粒體鈣對于TCA循環和電子傳輸鏈中的某些酶的活性是必需的(Glancy和Balaban 2012)。因此，改變的線粒體鈣穩態可導致線粒體能量缺乏。最后，作為細胞生存和細胞死亡的守衛，線粒體調節凋亡性細胞死亡和壞死性細胞死亡(Galluzzi等人，2016)。因此，在最極端的情況下，涉及這些通路的干擾可能觸發不合時宜的細胞死亡并引起退行性疾病。相反地，缺乏適當的細胞死亡可導致不適當的組織生長和癌癥的發展，其通常以改變的線粒體代謝為特征。

因此不足為奇的是，許多主要的人類疾病與線粒體功能障礙相關，其中許多代表緊急的未滿足的醫療需求。這些范圍從癌癥(Wallace 2012)和神經退行性疾病(如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和ALS)(de Moura等人，2010)、(Lleonart等人，2017)、(Ganguly等人，2017)至腦損傷(如中風、癲癇、神經性疼痛、創傷性腦損傷、脊髓損傷、動脈瘤、蛛網膜下腔出血)(Dawson和Dawson 2017)、(Areti等人，2016)、(Sui等人，2013)、(Zsurka和Kunz2015)、(Cahill等人，2006)、(Hiebert等人，2015)、(Arun等人，2016)，以及某些非神經性病癥(例如膿毒病、急性腎損傷、心腎綜合征、心臟缺血-再灌注損傷、肺動脈高壓、慢性阻塞性肺病和血管收縮)(Stepien等人，2017)、(Lesnefsky等人，2017)、(Emma等人，2016)、(Lerner等人，2016)、(Sutendra和Michelakis 2014)、(Ratliff等人，2016)。然而，通過其有缺陷的線粒體導致各種疾病病況的確切機制仍有待闡明，并且仍有待觀察是否可開發新的線粒體藥物來治療許多破壞性和普遍性疾病。

發明概述