[發明專利]一種膽酸類化合物的制備方法有效

申請號：	201880069969.0	申請日：	2018-11-01
公開（公告）號：	CN111247160B	公開（公告）日：	2021-09-28
發明（設計）人：	張喜全;程興棟;張愛明;夏春光;陳浪;高策	申請（專利權）人：	正大天晴藥業集團股份有限公司
主分類號：	C07J9/00	分類號：	C07J9/00
代理公司：	暫無信息	代理人：	暫無信息
地址：	222062 江***	國省代碼：	江蘇;32
權利要求書：	查看更多	說明書：	查看更多
摘要：
搜索關鍵詞：	一種膽酸化合物制備方法
鉆瓜網技術展會專利詞庫專利權人專利榜在售專利公布日期熱門專利

【說明書】：

本申請屬于藥物化學領域，涉及一種膽酸類化合物的制備方法。具體而言，本申請提供了一種如式I所示化合物的制備方法，包括使式2化合物發生氧化反應得到式3化合物，式3化合物連接三甲基硅烷基得式4化合物，式4化合物與乙醛反應得式5化合物，式5化合物發生催化氫化反應得式6化合物，式6化合物的氰基轉變為羧基得到式I化合物。該制備方法收率高，所需純化操作少，適合工業化應用。

技術領域

本申請屬于藥物化學領域，具體而言，本申請涉及一種膽酸類化合物的制備方法。

背景技術

法尼酯X受體(FXR)是一種最初從大鼠肝cDNA文庫中鑒定的孤兒核受體(BM.Forman，et al.，Cell 81：687-693(1995))，其與昆蟲蛻皮激素受體密切相關。FXR是包括類固醇、類維生素A和甲狀腺激素受體的配基-激活轉錄因子核受體家族的成員(DJ.Mangelsdorf，et al.，Cell 83：841-850(1995))。Northern和原位分析顯示FXR在肝、腸、腎和腎上腺中大量表達(BM.Forman et al.，Cell 81：687-693(1995)和W.Seol etal.，Mol.Endocrinnol，9：72-85(1995))。FXR與9-順式維生素A酸受體(RXR)形成異源二聚體與DNA結合。FXR/RXR異源二聚體優先與由共有AG(G/T)TCA的雙核受體半位點組成的成分結合，其形成反向重復并被單一核苷分離(IR-1模體)(BM.Forman，et al.，Cell 81：687-693(1995))。然而，這些化合物無法激活小鼠和人類FXR，使得內源性FXR配基的自然性還不確定。一些自然發生的膽酸在生理濃度下結合并激活FXR(PCTWO 00/37077，2000年6月29日出版)。如此所述，作為FXR配基的膽酸包括鵝脫氧膽酸(CDCA)、脫氧膽酸(DCA)、石膽酸(LCA)和這些膽酸的牛磺酸及氨基乙酸共軛物。

J.Med.Chem.2014，57，937-954和WO2016173524報道了可作為制備多種FXR激動劑的中間體的式I化合物以及該化合物的制備方法：

D’Amore等人在J.Med.Chem.2014，57，937-954中報道了下述制備路線：

該路線以CDCA為原料，先氧化7位羥基并將23位羧基轉化為羧酸甲酯，再連接6位亞乙基并還原為乙基，水解所得產物的23位羧酸甲酯，之后將3位羥基用甲酰基保護，并將23位羧基轉化為22位氰基并進一步轉化為22位羧基，脫除所得產物3位甲酰基后得式I化合物。該路線收率較低，為34.9％。

WO2016173524公開了下述路線：

該路線與J.Med.Chem.2014，57，937-954報道的路線區別是還原6位亞乙基為乙基與水解23位羧酸甲酯的步驟的先后順序不同。J.Med.Chem.2014，57，937-954先還原后水解，WO2016173524先水解后還原。WO2016173524路線的收率為13.1％。

因此，需要開發一條收率高的制備路線，以適合工業化應用。

發明內容

一方面，本申請提供一種式I化合物的制備方法，

包括如下步驟：

a)使式2化合物發生氧化反應得式3化合物，

b)式3化合物連接保護基得式4化合物，

c)式4化合物與乙醛反應得式5化合物，