[發明專利]基于胃泌酸調節素類似物GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽治療膽汁性肝硬化

有效

• 申請號: 201880069666.9
• 申請日: 2018-10-19
• 公開（公告）號: CN111278853B
• 公開（公告）日: 2022-06-21
• 發明（設計）人: 王蕾;歐陽建梅
• 申請（專利權）人: 深圳市圖微安創科技開發有限公司
• 主分類號: C07K14/605
• 分類號: C07K14/605;A61K38/26;A61P1/16
• 代理公司: 北京律誠同業知識產權代理有限公司 11006
• 代理人: 黃韌敏

本發明涉及一類具有胰高血糖素樣肽?1受體(Glucagon?like peptide?1receptor，GLP?1R)和胰高血糖素受體(Glucagon receptor，GCGR)雙激動效應的多肽化合物的用途，其具有高酶解穩定性、高生物活性、無不良反應等特點，能夠明顯改善BDL誘導的大鼠膽汁淤積性肝纖維化程度,對膽汁性肝硬化等疾病具有顯著的治療作用。該類雙靶點激動劑多肽可用于預防或治療膽汁性肝硬化及相關肝纖維化疾病。

技術領域

本發明屬于生物化學技術領域，具體地，涉及一類GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽。本發明還涉及上述雙靶點激動劑多肽對治療膽汁性肝硬化等疾病的預防和/或治療用途。

背景技術

近年來，全世界死于肝硬化的人數已增加到50萬。西歐因肝硬化致死人數居死亡原因第5位，美國則位居第4位。肝臟纖維化是肝臟對各種原因所致的肝損傷的創傷愈合反應，表現為肝內結締組織增生與沉積，是慢性肝病重要的病理特征，也是進一步向肝硬化發展的重要環節。任何破壞肝臟內環境穩定的過程，炎癥、毒性損害、肝血流改變、肝臟感染，先天性代謝障礙，化學物質和藥物毒性、肝內循環紊亂和膽汁流動阻塞、先天性異常等都可導致肝纖維化。其中，膽汁淤積是引起肝纖維化的重要因素，長期慢性膽汁淤積，由于膽酸及膽紅素的作用引起的肝細胞變性、壞死及肝纖維化，最終導致肝硬化，病理學上稱為膽汁性肝硬化。已知原因的膽汁淤積性肝硬化稱之為繼發性膽汁性肝硬化(SBC)；未知原因的肝內膽汁淤積性肝硬化稱之為原發性膽汁性肝硬化(PBC)，而肝臟纖維化程度能對肝硬化起到良好的預測作用(Angulo，P.et al.Liver fibrosis，but no other histologicfeatures，is associated with long-term outcomes of patients with nonalcoholicfatty liver disease.Gastroenterology，2015，149，389-397.e10.)。

膽總管結扎(劉玲，膽總管結扎致肝纖維化動物模型研究現狀，重慶醫學，2013，8，2793-2796.)建造肝臟纖維化模型的原理是，通過切斷膽管，人為地造成肝外膽道梗阻，從而引起梗阻部位以上膽管擴張、膽汁淤積，膽道內壓力增高，并可引發肝內膽小管破裂，膽汁中的膽紅素和一部分膽汁酸可使線粒體受損，能量生成障礙、自由基產生、鈣離子進入細胞內等，導致肝細胞的溶解、壞死(bile duct ligation，BDL)。另外，由于肝內血管受到擴張膽管的壓迫，也可造成肝細胞發生缺血和壞死，最終導致纖維組織增生向膽管伸展，包饒肝小葉并散布于肝細胞周圍，形成肝纖維化；Shen等(Shen H，Fan Y，Yang X，etal.Increased expression of cystic fibrosis transmembrance conductanceregulator in rat liver after common bile duct ligation.J Cell Physiol，2005，203，599-603.)的研究表明，在肝管匯合處下方和膽總管匯入十二指腸前進行雙重結扎，2周時可見膽管細胞增生，4周時膽管細胞增生更加明顯，并伴有肝組織結構的變形，6周時肝內假小葉形成。另有研究表明，BDL后肝細胞增殖顯著增加，其增殖在術后4天達到高峰，為正常組織的24倍，與此相似，膽管上皮細胞也在術后發生增殖，但這種增殖是短暫的，在術后24小時達最大，為正常組織的50倍，BDL40天后，肝細胞所占比例減少，而膽管細胞及基質所占比例增加，膽管基質增加支持新膽管組織而不存在過度的纖維化，這種改變與膽汁淤積時間密切相關。肝細胞的絕對數量可能在膽汁淤積期有所減少，因為其整個階段都有肝體積增加.