[發(fā)明專利]用于利用基因組數(shù)據(jù)分析中的親緣關(guān)系的系統(tǒng)和方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201880068979.2
• 申請日: 2018-09-07
• 公開（公告）號: CN111279420A
• 公開（公告）日: 2020-06-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: J·斯泰普爾斯;L·哈貝格;J·里德
• 申請（專利權(quán)）人: 瑞澤恩制藥公司
• 主分類號: G16B20/20
• 分類號: G16B20/20;G16B20/40;G16B5/00;G16H70/60;G16H50/50;G16B30/00;G16B40/00;G16H10/60;G06F16/28;C12Q1/68
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會專利商標(biāo)事務(wù)所 11038
• 代理人: 李程達(dá)

1.一種通過利用群體的親緣關(guān)系來對所述群體中的遺傳變異進(jìn)行定相的方法，所述方法包括：

為所述樣本中的一個(gè)或多個(gè)中的每一個(gè)建立祖先總綱命名；

生成對祖先總綱內(nèi)的受試者的第一按血統(tǒng)身份估計(jì)；

獨(dú)立于所述受試者的祖先總綱生成所述受試者的第二按血統(tǒng)身份估計(jì)；

基于所述第二按血統(tǒng)身份估計(jì)中的一個(gè)或多個(gè)，將所述受試者聚類為主要一級家族網(wǎng)絡(luò)；

生成所述主要一級家族網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的受試者的第三按血統(tǒng)身份估計(jì)；

合并所述第一按血統(tǒng)身份估計(jì)和所述第三按血統(tǒng)身份估計(jì)以獲得合并的按血統(tǒng)身份估計(jì)；

基于所述合并的按血統(tǒng)身份估計(jì)來構(gòu)建所述樣本的次要一級家族網(wǎng)絡(luò)，以及

根據(jù)所述合并的按血統(tǒng)身份估計(jì)和所述次要一級家族網(wǎng)絡(luò)來定相所述變異是否為復(fù)合雜合突變(CHM)；或者根據(jù)所述合并的按血統(tǒng)身份估計(jì)和所述次要一級家族網(wǎng)絡(luò)而將所述變異鑒定為從頭突變(DNM)。

2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其中合并所述第一按血統(tǒng)身份估計(jì)和所述第三按血統(tǒng)身份估計(jì)包括用所述第三按血統(tǒng)身份估計(jì)所獨(dú)有的成對按血統(tǒng)身份估計(jì)來增強(qiáng)所述第一按血統(tǒng)身份估計(jì)。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中將所述變異定相為復(fù)合雜合突變(CHM)包括：

根據(jù)群體等位基因頻率對所述變異進(jìn)行定相；

去除在哈迪-溫伯格平衡(HWE)之外或在同一樣本中另一變異的10個(gè)堿基對之內(nèi)或同時(shí)符合兩種情況的變異；以及去除測序深度對質(zhì)量的影響(QD)為約2或更小的SNP，或讀段深度(DP)小于約5的SNP，或者交替等位基因平衡(AB)為約10％或更小的SNP，或它們的組合；以及去除QD為約2或更低的插入或缺失(INDELS)，DP小于約5的INDELS，或AB為約10％或更低的INDELS，或它們的組合；

選擇剩余變異作為潛在復(fù)合雜合突變(pCHM)，其中在同一樣本和同一基因中有一對或多對變異；以及

將pCHM定相為順式或反式pCHM，然后將定相為反式pCHM的pCHM分類為CHM。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中將所述變異定相為復(fù)合雜合突變包括：

去除在哈迪-溫伯格平衡(HWE)之外或在同一樣本中另一變異的10個(gè)堿基對之內(nèi)或同時(shí)符合兩種情況的變異；以及去除測序深度對質(zhì)量的影響(QD)為約3或更小的SNP，或讀段深度(DP)小于約7的SNP，或者交替等位基因平衡(AB)為約15％或更小的SNP，或它們的組合；以及去除QD為約5或更低的插入或缺失(INDELS)，DP小于約10的INDELS，或AB為約20％或更低的INDELS，或它們的組合。

5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的方法，其還包括：

根據(jù)表型嚴(yán)重性對CHM進(jìn)行評分，以及

選擇每個(gè)樣本的每個(gè)基因中具有最高表型嚴(yán)重性評分的CHM，以便當(dāng)人類在同一基因中具有多于一個(gè)CHM時(shí)，鑒定出最有可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能抑制的CHM。

6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中將變異定相為從頭突變包括：

鑒定呈次要一級家族網(wǎng)絡(luò)及其三聯(lián)體的樣本中的變異；

為呈三聯(lián)體的親本樣本和對應(yīng)的子代樣本中的變異分配基因型似然度評分，計(jì)算變異為從頭突變的概率，以及在計(jì)算出的概率具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性時(shí)將變異鑒定為可能的從頭突變；

鑒定呈三聯(lián)體的子代樣本中的變異，以及當(dāng)在任一呈三聯(lián)體的親本樣本中均不存在所述變異時(shí)，將所述變異鑒定為可能的從頭突變；

通過以下方式過濾經(jīng)鑒定的可能的從頭突變：去除子代樣本中的基因型質(zhì)量(GQ)注釋小于約35的可能的從頭突變，或者在樣本中交替等位基因計(jì)數(shù)(AC)為10或更大的可能的從頭突變，或者子代樣本中的讀段深度(DP)小于約7且替代的DP小于約4的可能的從頭突變，或者在任一親本樣本中等位基因平衡(AB)大于約2％的可能的從頭突變，或者子代樣本中的等位基因平衡(AB)小于約15％的可能的從頭突變，或者子代樣本中的AB大于約90％的可能的從頭突變，或者在任一親本樣本中具有交替的等位基因純合性的可能的從頭突變，或它們的組合；以及

組合過濾的經(jīng)鑒定的可能的從頭突變，從而形成可能的從頭突變數(shù)據(jù)集。