[發明專利]三唑并-氮雜?衍生物

有效

• 申請號: 201880068640.2
• 申請日: 2018-12-17
• 公開（公告）號: CN111315745B
• 公開（公告）日: 2023-07-14
• 發明（設計）人: 比約恩·巴特爾斯;新蘭·艾洛伊斯·福特·庫克;哈薩內·拉特尼;米夏埃爾·羅伊特林格;沃爾特·維凡
• 申請（專利權）人: 豪夫邁·羅氏有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61P25/28;A61K31/55;A61K31/4164
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 賀衛國;柳春琦

本發明涉及式(I)的化合物，其中R是氫或鹵素，其中如果n＝2或3，則R可以是不同的；n是1、2或3；(II)是如下(III)或(IV)所定義的二取代的二環[1，1，1]戊烷或二環[2，2，2]辛烷；或其藥物活性酸加成鹽，外消旋混合物，或其相應的對映異構體和/或旋光異構體和/或立體異構體。所述化合物可以用于治療阿爾茨海默病、腦淀粉樣血管病、荷蘭型遺傳性腦出血伴淀粉樣變性(HCHWA?D)、多發性腦梗死性癡呆、拳擊手癡呆或唐氏綜合征。

本發明涉及式I的化合物，

其中

R是氫或鹵素，其中如果n＝2或3，則R可以是不同的；

n是1、2或3；

是如下

所定義的二取代的二環[1，1，1]戊烷或二環[2，2，2]辛烷；

或其藥物活性酸加成鹽，外消旋混合物，或其相應的對映異構體和/或旋光異構體和/或立體異構體。

目前已經發現，本發明的式I的化合物是γ-分泌酶的調節劑，它們可以用于治療或預防與β-淀粉樣蛋白在腦部的沉積相關的疾病，尤其是阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease)，以及其他疾病如腦淀粉樣血管病(cerebral?amyloid?angiopathy)、荷蘭型(Dutch-type)遺傳性腦出血伴淀粉樣變性(hereditary?cerebral?hemorrhage?withamyloidosis)(HCHWA-D)、多發性腦梗死性癡呆(multi-infarct?dementia)、拳擊手癡呆(dementia?pugilistica)和唐氏綜合征(Down?syndrome)。

阿爾茨海默病(AD)是造成老年癡呆的最常見的原因。病理學上，AD表征為腦部中淀粉樣蛋白在胞外斑塊和細胞內神經原纖維纏結中的沉積。淀粉樣斑塊主要由淀粉樣肽(Aβ肽)組成，淀粉樣肽來源自β-淀粉樣前體蛋白(APP)，通過一系列蛋白水解剪切步驟得到。已經鑒定了若干形式的APP，其中最豐富的是氨基酸長度為695、751和770的蛋白質。它們都是由單個基因通過差別剪接產生的。Aβ肽來源于APP的相同結構域。

通過被稱為β-分泌酶和γ-分泌酶的兩個蛋白水解酶的相繼作用，Aβ肽產生自APP。β-分泌酶首先剪切正好在跨膜結構域(TM)外的APP的胞外結構域從而產生APP的C端片段(CTFβ)，其包含TM-和胞質結構域。CTFβ是γ-分泌酶的底物，γ-分泌酶在TM內的若干個相鄰位置處剪切從而產生Aβ肽以及胞質片段。由γ-分泌酶介導的多種蛋白水解剪切產生具有不同鏈長度的Aβ肽，例如Aβ38、Aβ40和Aβ42。后者被認為是更致病的淀粉樣肽，原因在于其強烈傾向于形成神經毒性聚集體。

β-分泌酶是典型的天冬氨酰蛋白酶。γ-分泌酶是由以下四個基本亞基構成的高分子量復合物：早老素(PS，包括PS1和PS2)，呆蛋白，前咽缺損蛋白1(APH-1)和早老素增強子2(PEN-2)。人γ-分泌酶在分辨率下的原子結構已經公布(X.Bai，C.Yan，G.Yang，P.Lu，D.Ma，L.Sun，R.Zhou，S.H.W.Scheres，Y.Shi，Nature?2015，525，第212-217頁)。早老素帶有催化位點并且代表一組非典型天冬氨酰蛋白酶，其在TM內剪切它們的底物并且其自身是多處分布的膜蛋白。γ-分泌酶的其他必要組分，呆蛋白以及aph1和pen-2基因的產物據信負責底物識別和募集。證實的γ-分泌酶的底物是APP以及Notch受體家族的蛋白，然而，γ-分泌酶具有不嚴格的底物特異性并且許多與APP和Notch不相關的其他膜蛋白已被報道在體外由γ-分泌酶剪切。

γ-分泌酶活性是Aβ肽的產生所絕對必需的。這已經通過遺傳方式，即，早老素基因的切除以及低分子量抑制性化合物顯示。根據AD的淀粉樣級聯蛋白假說，Aβ的產生和沉積是導致該病的最終原因。因此，據信γ-分泌酶的選擇性且有效的抑制有可能用于預防和治療AD。