[發明專利]抗體、可活化抗體、雙特異性抗體和雙特異性可活化抗體及其使用方法

在審

• 申請號: 201880068235.0
• 申請日: 2018-10-12
• 公開（公告）號: CN111247171A
• 公開（公告）日: 2020-06-05
• 發明（設計）人: L·M·布斯坦;S·L·拉波特;B·A·歐文;J·G·弗蘭德斯
• 申請（專利權）人: 西托姆克斯治療公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28
• 代理公司: 北京市鑄成律師事務所 11313
• 代理人: 郗名悅;劉文娜

1.一種雙特異性可活化抗體(BAA)，其中所述BAA在被活化時特異性結合兩個靶標并且包含以下結構：

a.特異性結合第一靶標的IgG抗體(AB1)，其中所述AB1包含兩條重鏈(AB1 HC)和兩條輕鏈(AB1 LC)；并且其中所述AB1連接至第一掩蔽部分(MM1)，所述第一掩蔽部分連接至第一可裂解部分(CM1)以形成MM1-CM1構建體，其中MM1-CM1構建體的羧基末端連接至所述AB1的每條輕鏈的每個氨基末端，其中

所述MM1抑制所述AB1與其靶標的結合；并且

所述CM1是充當第一蛋白酶的底物的多肽，

b.兩個scFv(各自為AB2)，其各自特異性結合第二靶標，其中每個AB2包含連接至重鏈可變區的輕鏈可變區，其中每個AB2的羧基末端連接至每個AB1重鏈的氨基末端；并且其中每個AB2連接至第二掩蔽部分(MM2)，所述第二掩蔽部分連接至第二可裂解部分(CM2)以形成MM2-CM2構建體，其中每個MM2-CM2構建體的羧基末端連接至每個AB2的氨基末端，其中

所述MM2抑制所述AB2與其靶標的結合；并且

所述CM2是充當第二蛋白酶的底物的多肽，

并且其中所述BAA具有以下特征中的至少一種：

i.MM2包含氨基酸序列SEQ ID NO:12；

ii.MM1包含選自由表7中提供的序列組成的組的氨基酸序列；

iii.AB2包含如SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3中所示的重鏈可變結構域或如SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:4中所示的輕鏈可變結構域；以及

iv.AB1包含Fc區，所述Fc區在如由如Kabat中所示的EU索引編號的氨基酸位置L234、L235、N297和P331中的至少一個處包含氨基酸取代，使得所述BAA具有降低的效應子功能。

2.如權利要求1所述的BAA，其中AB2包含如SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3中所示的重鏈可變結構域和如SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:4中所示的輕鏈可變結構域。

3.如權利要求1所述的BAA，其中所述AB1結合腫瘤靶標，并且所述AB2結合免疫效應靶標。

4.如權利要求1至3中任一項所述的BAA，其中所述BAA是T細胞接合雙特異性(TCB)AA(TCBAA)。

5.如權利要求1至4中任一項所述的BAA，其中所述AB1結合EGFR，并且所述AB2結合CD3ε。

6.如權利要求1至5中任一項所述的BAA，其中所述MM1包含選自由表7中提供的序列組成的組的氨基酸序列。

7.如權利要求1至5中任一項所述的BAA，其中所述MM1包含選自由SEQ ID NO:85和SEQID NO:78組成的組的氨基酸序列。

8.如權利要求1至5中任一項所述的BAA，其中所述MM1包含SEQ ID NO:78。

9.如權利要求1至8中任一項所述的BAA，其中所述MM2包含氨基酸序列SEQ ID NO:12。

10.如權利要求1至9中任一項所述的BAA，其中所述CM包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列。

11.如權利要求1至9中任一項所述的BAA，其中所述CM包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列。

12.如權利要求1至9中任一項所述的BAA，其中所述CM所述CM包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列。

13.如權利要求1至9中任一項所述的BAA，其中CM1包含選自包含SEQ ID NO:14和SEQID NO:16的組的氨基酸序列。