[發明專利]大環MCL-1抑制劑和使用方法

在審

• 申請號: 201880066930.3
• 申請日: 2018-08-15
• 公開（公告）號: CN111818916A
• 公開（公告）日: 2020-10-23
• 發明（設計）人: W.布拉耶;G.多赫蒂;K.嚴托斯;C.紀;A.朱德;A.昆策爾;A.馬斯特拉基奧;X.宋;A.索爾斯;G.薩利文;陶志福;賴春球;A.克林;F.波爾基;J.特斯克;M.溫德特;P.布拉迪;X.王;T.彭寧;M.邁克爾迪斯
• 申請（專利權）人: 艾伯維公司;艾伯維德國有限責任兩合公司
• 主分類號: A61K31/395
• 分類號: A61K31/395;A61P35/00;C07D515/22
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 王媛媛;李唐

1.一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，

A²為CR²，A³為N，A⁴為CR^4a，并且A⁶為C；或

A²為CR²，A³為N，A⁴為O或S，并且A⁶為C；或

A²為N，A³為C，A⁴為O或S，并且A⁶為C；或

A²為N，A³為C，A⁴為CR^4a，并且A⁶為N；

R^A為氫、CH₃、鹵素、CN、CH₂F、CHF₂或CF₃；

X為O或N(R^x2)；其中R^x2為氫、C₁-C₃烷基或未經取代的環丙基；

Y為(CH₂)_m、-CH＝CH-(CH₂)n-、-(CH₂)_p-CH＝CH-或-(CH₂)_q-CH＝CH-(CH₂)_r-；其中0、1、2或3個CH₂基團各自獨立地經O、N(R^ya)、C(R^ya)(R^yb)、C(O)、NC(O)R^ya或S(O)₂置換；

m為2、3、4或5；

n為1、2或3；

p為1、2或3；

q為1或2；并且

R為1或2；其中q和r的總和為2或3；

R^ya在每次出現時獨立地為氫、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、G¹、C₁-C₆烷基或C₁-C₆鹵烷基；其中所述C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆鹵烷基任選地經獨立地選自由以下組成的組的1或2個取代基取代：氧代基、-N(R^yd)(R^ye)、G¹、-OR^yf、-SR^yg、-S(O)₂N(R^yd)(R^ye)和-S(O)₂-G¹；并且

R^yb為C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、G¹、C₁-C₆烷基或C₁-C₆鹵烷基；其中所述C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆鹵烷基任選地經獨立地選自由以下組成的組的1或2個取代基取代：氧代基、-N(R^yd)(R^ye)、G¹、-OR^yf、-SR^yg、-S(O)₂N(R^yd)(R^ye)和-S(O)₂-G¹；或

R^ya和R^yb與其所連接的碳原子一起形成C₃-C₇單環環烷基、C₄-C₇單環環烯基或4-7元單環雜環；其中所述C₃-C₇單環環烷基、C₄-C₇單環環烯基和所述4-7元單環雜環各自任選地經1、2或3個經獨立選擇的R^s基團取代；

R^yd、R^ye、R^yf和R^yg在每次出現時獨立地為氫、G¹、C₁-C₆烷基或C₁-C₆鹵烷基；其中所述C₁-C₆烷基和所述C₁-C₆鹵烷基任選地經選自由以下組成的組的一個取代基取代：G¹、-OR^yh、-SR^yh、-SO₂R^yh和-N(R^yi)(R^yk)；

G¹在每次出現時為4-11元雜環；其中每一G¹任選地經獨立地選自由以下組成的組的1、2或3個取代基取代：G²、-(C₁-C₆亞烷基)-G²、-L^1A-(C₁-C₆亞烷基)_s-R^x1和R^s；

G²在每次出現時為C₃-C₇單環環烷基、C₄-C₇單環環烯基或4-11元雜環；其中每一G²任選地經1個經獨立選擇的R^t基團取代；

L^1A為鍵、O、N(H)、N(C₁-C₆烷基)、N[(C₁-C₆烷基)-R^x1]、S、S(O)或S(O)₂、C(O)NH、C(O)N(C₁-C₆烷基)或C(O)N[(C₁-C₆烷基)-R^x1]；

R²獨立地為氫、鹵素、CH₃或CN；

R^4a在每次出現時獨立地為氫、鹵素、CN、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄鹵烷基、G^A、C₁-C₄烷基-G^A或C₁-C₄烷基-O-G^A；其中每一G^A獨立地為C₆-C₁₀芳基、C₃-C₇單環環烷基、C₄-C₇單環環烯基或4-7元雜環；其中每一G^a任選地經1、2或3個R^u基團取代；

R⁵獨立地為氫、鹵素、G³、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基或C₂-C₆炔基；其中

所述C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基和C₂-C₆炔基各自任選地經一個G³取代；

G³在每次出現時獨立地為C₆-C₁₀芳基、5-11元雜芳基、C₃-C₁₁環烷基、C₄-C₁₁環烯基或4-7元雜環；其中每一G³任選地經1、2或3個R^v基團取代；

A⁷為N或CR⁷；

A⁸為N或CR⁸；

A¹⁵為N或CR¹⁵；

R⁷、R¹²和R¹⁶各自獨立地為氫、鹵素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄鹵烷基、-CN、-OR^7a、-SR^7a或-N(R^7b)(R^7c)；

R⁸、R¹³、R¹⁴和R¹⁵各自獨立地為氫、鹵素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄鹵烷基、-CN、-OR^8a、-SR^8a、-N(R^8b)(R^8c)或C₃-C₄單環環烷基；其中所述C₃-C₄單環環烷基任選地經獨立地選自由以下組成的組的一個或兩個取代基取代：鹵素、C₁-C₃烷基和C₁-C₃鹵烷基；或

R⁸和R¹³各自獨立地為氫、鹵素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄鹵烷基、-CN、-OR^8a、-SR^8a、-N(R^8b)(R^8c)或C₃-C₄單環環烷基；其中所述C₃-C₄單環環烷基任選地經獨立地選自由以下組成的組的一個或兩個取代基取代：鹵素、C₁-C₃烷基和C₁-C₃鹵烷基；并且

R¹⁴及R¹⁵與其所連接的碳原子一起形成選自由以下組成的組的單環：苯、環丁烷、環戊烷和吡啶；其中所述單環任選地經獨立地選自由以下組成的組的1、2或3個取代基取代：鹵素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄鹵烷基、-CN、-OR^8a、-SR^8a和-N(R^8b)(R^8c)；

R⁹為-OH、-O-C₁-C₄烷基、-O-CH₂-OC(O)(C₁-C₆烷基)、-NHOH、或-N(H)S(O)₂-(C₁-C₆烷基)；

R^10A和R^10B各自獨立地為氫、C₁-C₃烷基或C₁-C₃鹵烷基；或R^10A和R^10B與其所連接的碳原子一起形成環丙基，其中所述環丙基任選地經獨立地選自由以下組成的組的一個或兩個取代基取代：鹵素、C₁-C₃烷基和C₁-C₃鹵烷基；

W為-CH＝CH-、C₁-C₄烷基、-L¹-CHF-、-L¹-CH₂-或-CH₂-L¹-；其中L¹在每次出現時獨立地為O、S、S(O)、S(O)₂、S(O)₂N(H)、N(H)或N(C₁-C₃烷基)；

R¹¹為C₆-C₁₀芳基或5-11元雜芳基；其中每一R¹¹任選地經1、2或3個經獨立選擇的R^w基團取代；

R^w在每次出現時獨立地為C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、鹵素、C₁-C₆鹵烷基、-CN、NO₂、-OR^11a、-SR^11b、-S(O)₂R^11b、-S(O)₂N(R^11c)₂、-C(O)R^11a、-C(O)N(R^11c)₂、-N(R^11c)₂、-N(R^11c)C(O)R^11b、-N(R^11c)S(O)₂R^11b、-N(R^11c)C(O)O(R^11b)、-N(R^11c)C(O)N(R^11c)₂、G⁴、-(C₁-C₆亞烷基)-OR^11a、-(C₁-C₆亞烷基)-OC(O)N(R^11c)₂、-(C₁-C₆亞烷基)-SR^11a、-(C₁-C₆亞烷基)-S(O)₂R^11b、-(C₁-C₆亞烷基)-S(O)₂N(R^11c)₂、-(C₁-C₆亞烷基)-C(O)R^11a、-(C₁-C₆亞烷基)-C(O)N(R^11c)₂、-(C₁-C₆亞烷基)-N(R^11c)₂、-(C₁-C₆亞烷基)-N(R^11c)C(O)R^11b、-(C₁-C₆亞烷基)-N(R^11c)S(O)₂R^11b、-(C₁-C₆亞烷基)-N(R^11c)C(O)O(R^11b)、-(C₁-C₆亞烷基)-N(R^11c)C(O)N(R^11c)₂、-(C₁-C₆亞烷基)-CN、-N(C₁-C₆亞烷基)₂-G⁴或-(C₁-C₆亞烷基)-G⁴；

R^11a和R^11c在每次出現時獨立地為氫、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₁-C₆鹵烷基、G⁴、-(C₂-C₆亞烷基)-OR^11d、-(C₂-C₆亞烷基)-N(R^11e)₂或(C₂-C₆亞烷基)-G⁴；

R^11b在每次出現時獨立地為C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₁-C₆鹵烷基、G⁴、-(C₂-C₆亞烷基)-OR^11d、-(C₂-C₆亞烷基)-N(R^11e)₂或(C₂-C₆亞烷基)-G⁴；

G⁴在每次出現時獨立地為R^x1、苯基、單環雜芳基、C₃-C₁₁環烷基、C₄-C₁₁環烯基或4-11元雜環；其中每一苯基、單環雜芳基、C₃-C₁₁環烷基、C₄-C₁₁環烯基和4-11元雜環任選地經獨立地選自由以下組成的組的1、2、3或4個取代基取代：G⁵、R^y、-(C₁-C₆亞烷基)-G⁵、-L³-(C₁-C₆亞烷基)_s-R^x1、-(C₁-C₆亞烷基)_s-L³-(C₁-C₆亞烷基)_s-R^x1、-L³-(C₃-C₇環烷基)-R^x1、-L³-(C₄-C₇環烯基)-R^x1、-L³-(4-7元雜環)-R^x1和-L²-(C₁-C₆亞烷基)_s-G⁵；

L²為O、C(O)、N(H)、N(C₁-C₆烷基)、NHC(O)、C(O)O、S、S(O)或S(O)₂；

L³為鍵、O、C(O)、N(H)、N(C₁-C₆烷基)、NHC(O)、N(C₁-C₆烷基)C(O)、N[(C₁-C₆烷基)_s-R^x1]、N[(C₁-C₆烷基)_s-R^x1]C(O)、S、S(O)或S(O)₂、C(O)NH、C(O)N(C₁-C₆烷基)或C(O)N[(C₁-C₆烷基)_s-R^x1]；

s在每次出現時獨立地為0或1；

G⁵在每次出現時獨立地為苯基、單環雜芳基、C₃-C₇單環環烷基、C₄-C₇單環環烯基或4-12元雜環；其中每一G⁵任選地經1個經獨立選擇的R^z基團取代；

R^s、R^t、R^u、R^v、R^y和R^z在每次出現時獨立地為C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、鹵素、C₁-C₆鹵烷基、-CN、氧代基、NO₂、P(O)(R^k)₂、-OR^m、-OC(O)R^k、-OC(O)N(R^j)₂、-SR^j、-S(O)₂R^k、-S(O)₂N(R^j)₂、-C(O)R^j、-C(O)N(R^j)₂、-N(R^j)₂、-N(R^j)C(O)R^k、-N(R^j)S(O)₂R^k、-N(R^j)C(O)O(R^k)、-N(R^j)C(O)N(R^j)₂、-(C₁-C₆亞烷基)-OR^j、-(C₁-C₆亞烷基)-OC(O)N(R^j)₂、-(C₁-C₆亞烷基)-SR^j、-(C₁-C₆亞烷基)-S(O)₂R^k、-(C₁-C₆亞烷基)-S(O)₂N(R^j)₂、-(C₁-C₆亞烷基)-C(O)R^j、-(C₁-C₆亞烷基)-C(O)N(R^j)₂、-(C₁-C₆亞烷基)-C(O)N(R^j)S(O)₂R^k、-(C₁-C₆亞烷基)-N(R^j)₂、-(C₁-C₆亞烷基)-N(R^j)C(O)R^k、-(C₁-C₆亞烷基)-N(R^j)S(O)₂R^k、-(C₁-C₆亞烷基)-N(R^j)C(O)O(R^k)、-(C₁-C₆亞烷基)-N(R^j)C(O)N(R^j)₂或(C₁-C₆亞烷基)-CN；

R^m為氫、C₁-C₆烷基、C₁-C₆鹵烷基、-(C₂-C₆亞烷基)-OR^j或(C₂-C₆亞烷基)-N(R^j)₂；

R^yh、R^yi、R^yk、R^7a、R^7b、R^7c7c、R^8a、R^8b、R^8c、R^11d、R^11e和R^j在每次出現時獨立地為氫、C₁-C₆烷基或C₁-C₆鹵烷基；

R^x1在每次出現時獨立地選自由以下組成的組：聚乙二醇、多元醇、聚醚、CH₂P(O)(R^k)₂、C(O)OH、S(O)(＝NH)(C₁-C₃烷基)、羧酸電子等排體、C₃-C₁₁環烷基、C₄-C₁₁環烯基或4-11元雜環，其中所述C₃-C₁₁環烷基、C₄-C₁₁環烯基和4-11元雜環經兩個或更多個ORⁿ基團取代并且任選地經1個經獨立選擇的R^z基團取代，

R^k在每次出現時獨立地為C₁-C₆烷基或C₁-C₆鹵烷基；

Rⁿ在每次出現時獨立地為氫或C₁-C₆烷基；

R^p為C₁-C₃烷基或環丙基；

R^q在每次出現時獨立地為C(O)OH、鹵素、-O-C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷基；

t為0、1或2；并且

z在每次出現時獨立地為1、2、3或4；

其中存在至少一個R^x1。