[發明專利]條件性-siRNA及其在治療心肌肥大中的用途

在審

• 申請號: 201880066486.5
• 申請日: 2018-08-10
• 公開（公告）號: CN111630166A
• 公開（公告）日: 2020-09-04
• 發明（設計）人: 索姆亞·達斯;艾尼·米倫·薩爾瓦多·加里卡諾;韓四平;麗莎·謝雷爾;朱莉婭·德羅加蒂斯;羅賓·胡;薩希爾·薩加爾;威廉·A·戈達德三世;約翰·羅西
• 申請（專利權）人: 希望之城;加州理工學院;通用醫療公司
• 主分類號: C12N15/11
• 分類號: C12N15/11;C12N15/113;C12Q1/6883
• 代理公司: 北京商專永信知識產權代理事務所(普通合伙) 11400
• 代理人: 鄔玥;方挺

1.一種條件性RNA-傳感器復合物，包括：

包含至少一個支點片段的傳感器鏈，其中，該支點片段與靶細胞中存在或過表達的病理性生物標志物結合；

一個雙鏈pro-RNA分子，包括

向導鏈，包含一個與靶細胞中的治療性靶分子結合的RNA分子；以及

一個核心鏈，包括

一個第一部分，包含與所述向導鏈完全或部分互補并與該向導鏈結合的乘客鏈；

一個第二部分，包含與所述傳感器鏈完全或部分互補并與該傳感器鏈結合的第一保護片段；和

一個第一接頭，其將所述乘客鏈的第一端與所述第一保護片段連接。

2.如權利要求1所述的條件性RNA-傳感器復合物，其中，所述核心鏈還包含一個與所述傳感器鏈完全或部分互補的第二保護片段，以及一個將所述乘客鏈的第二端與所述第二保護片段連接的第二接頭。

3.如權利要求1或2所述的條件性RNA-傳感器復合物，其中所述支點片段是適配子。

4.如權利要求1-3中任一項所述的條件性RNA-傳感器復合物，其中，當所述病理性生物標志物與所述支點片段結合時所述傳感器鏈從所述雙鏈pro-RNA分子上被置換下，且所得的雙鏈pro-RNA分子是Dicer的底物。

5.如權利要求1-4中任一項所述的條件性RNA-傳感器復合物，其中，所述靶細胞是心肌細胞。

6.如權利要求5所述的條件性RNA-傳感器復合物，其中，所述靶細胞是心肌細胞且所述病理性生物標志物是與心肌梗塞或心肌肥大相關的生物標志物。

7.如權利要求6所述的條件性RNA-傳感器復合物，其中，所述病理性生物標志物包含編碼ANP，BNP，MHCβ，mir-23a-3p，mir-125-6p，或mir-199b-5p的至少一部分的分子。

8.如權利要求1-7中任一項所述的條件性RNA-傳感器復合物，其中，所述編碼ANP，BNP，MHCβ，mir-23a-3p，mir-125-6p，或mir-199b-5p的至少一部分的分子是mRNA分子或miRNA分子。

9.如權利要求8所述的條件性RNA-傳感器復合物，其中，所述RNA分子包含選自SEQ IDNOS：1-10的序列。

10.如權利要求9所述的條件性RNA-傳感器復合物，其中，所述傳感器鏈還包含對RNA序列的一個或多個化學修飾，其中，所述一個或多個化學修飾選自鎖核酸(LNA)修飾，肽核酸(PNA)修飾，2′-O-甲基修飾，嗎啉代修飾，硫代磷酸酯修飾，末端修飾，或接頭修飾。

11.如權利要求5-10中任一項所述的條件性RNA-傳感器復合物，其中，所述雙鏈pro-RNA分子是RNA干擾(RNAi)分子，且所述治療性靶分子是編碼鈣調磷酸酶或組蛋白脫乙酰化酶2(HDAC2)的至少一部分的RNA分子。

12.如權利要求11所述的條件性RNA-傳感器復合物，其中，所述向導鏈包含選自SEQ IDNOS：11-16的序列。

13.如權利要求1-12中任一項所述的條件性RNA-傳感器復合物，其中，所述第一接頭，所述第二接頭，或第一和第二接頭這兩者均為C3間隔子。

14.如權利要求11所述的條件性RNA-傳感器復合物，其中，所述向導鏈還包含對RNA序列的一個或多個化學修飾，其中，所述一個或多個化學修飾選自鎖核酸(LNA)修飾，肽核酸(PNA)修飾，2′-O-甲基修飾，嗎啉代修飾，硫代磷酸酯修飾，末端修飾，或接頭修飾。