[發(fā)明專利]用于傷口治療的組合物和方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201880065132.9
• 申請日: 2018-10-06
• 公開（公告）號: CN111194216A
• 公開（公告）日: 2020-05-22
• 發(fā)明（設計）人: 丹尼爾D·侯爾斯沃斯
• 申請（專利權）人: 意路希德姆有限公司
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;A61K31/728;A61P17/02
• 代理公司: 北京欣永瑞知識產(chǎn)權代理事務所(普通合伙) 11450
• 代理人: 張慶敏

本發(fā)明公開了用于治療傷口的組合物包括共價連接的氧化石墨烯(GO)和透明質酸(HA)，XAV939，和水。該組合物還可包含表面活性劑，例如PEG。可以將組合物局部施用于對象以治療對象的傷口。還提供了使用該組合物治療傷口的方法。

相關申請的交叉引用

本申請要求2017年10月6日提交的美國臨時申請?zhí)?2/569,025和2018年6月13日提交的美國臨時申請?zhí)?2/684,439的優(yōu)先權，其各自的全部公開內容通過引用包括在本申請之中。

背景技術

在此描述的發(fā)明涉及用于傷口治療的組合物和方法，尤其涉及在傷口愈合期間預防和/或減少疤痕形成。

傷口愈合是一個復雜的過程，涉及炎癥階段，肉芽組織形成階段和組織重塑階段。這些事件是由損傷部位釋放的細胞因子和生長因子觸發(fā)的。許多因素可能會使正常的傷口愈合變得復雜或干擾正常的傷口愈合。慢性傷口，例如糖尿病性足潰瘍，下肢靜脈潰瘍和壓瘡，特別麻煩且難以治療。

疤痕是新的結締組織在皮膚上留下的痕跡，該結締組織取代了受傷的組織。創(chuàng)傷，手術，燒傷或運動損傷后皮膚上的疤痕可造成醫(yī)療問題，導致功能喪失，組織運動受限和不良的心理影響。皮膚纖維化是導致皮膚正常組織結構和器官功能喪失的不可逆病理過程，與瘢痕形成有關。盡管近年來已經(jīng)更好地了解了形成疤痕的途徑和過程，但尚無有效的疤痕治療方法，也沒有用于預防或治療皮膚疤痕的處方藥。

目前可用的治療疤痕的技術(例如，硅膠片(壓力療法)，局部軟膏，表面重修，剝離，磨皮，激光，冷凍手術，博來霉素和5-氟尿嘧啶注射，切除(翻修手術，放射療法，通過皮膚或皮瓣移植重建等)集中于改善現(xiàn)有疤痕的美觀性，并有與疤痕復發(fā)和副作用有關的問題，例如皮膚萎縮和色素沉著不足。

最近顯示，Wnt通路在皮膚纖維化和瘢痕形成中起關鍵作用。Wnt通路是一種進化保守的通路，在胚胎發(fā)育過程中調節(jié)細胞命運決定，細胞極性，細胞遷移，神經(jīng)模式和器官生成等關鍵方面。該通路有助于確保胚胎中適當?shù)慕M織發(fā)育和成人的組織維持。Wnt信號傳導參與皮膚發(fā)育的開始階段。原腸胚形成后，外胚層和中胚層的胚胎細胞分化形成表皮和真皮。

盡管在信號轉導過程中至少涉及三個不同的Wnt信號通路，但最常被理解的是經(jīng)典的(或依賴于β-連環(huán)蛋白的)Wnt通路。β-連環(huán)蛋白是由經(jīng)典Wnt信號通路產(chǎn)生的關鍵效應分子，其蛋白質水平通過“破壞復合物”調控。在沒有Wnt信號的情況下，轉錄激活因子β-連環(huán)蛋白通過蛋白質復合物(稱為“破壞復合物”)的作用在細胞中被主動降解。在這種復合物中，Axin-1和-2與腺瘤性多蟲病形成支架，通過酪蛋白激酶19α和糖原合酶激酶3β促進β-連環(huán)蛋白磷酸化。磷酸化的β-連環(huán)蛋白被識別并泛素化，導致其蛋白體降解。端錨聚合酶(Tankryase)I和II(TNK1和2)是聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)，其作用是使Axin-1和-2蛋白核糖基化并使其不穩(wěn)定，從而使β-連環(huán)蛋白破壞復合物不穩(wěn)定。一旦破壞復合物不穩(wěn)定，這將使β-連環(huán)蛋白去磷酸化，然后穩(wěn)定下來并使其積聚在細胞質中并進入細胞核，并在其中與Tcf/Lef家族成員相互作用。β-連環(huán)蛋白通過募集輔助激活蛋白將Tcf蛋白轉化為有效的轉錄激活蛋白，從而確保Wnt目標基因的有效激活。Wnt通路一旦被Wnt天然配體家族激活，就會上調TNK1和2來幫助破壞破壞復合物的穩(wěn)定性。研究表明，TNK1和2是經(jīng)典Wnt信號的關鍵調節(jié)因子。