[發(fā)明專利]抗CD137抗體

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201880064332.2
• 申請(qǐng)日: 2018-07-25
• 公開（公告）號(hào): CN111182919B
• 公開（公告）日: 2023-07-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: C.C.弗賴伊;M.D.卡洛斯;H.科塔尼德斯;S.L.桑德富爾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 伊萊利利公司
• 主分類號(hào): C07K16/28
• 分類號(hào): C07K16/28
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 初明明;黃登高

本發(fā)明涉及抗體，其與人CD137結(jié)合并展示激動(dòng)劑活性，并且可以單獨(dú)以及與化學(xué)療法和電離輻射組合用于治療實(shí)體和血液腫瘤。

本發(fā)明為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。特別地，本發(fā)明涉及針對(duì)人CD137的激動(dòng)性抗體、包含此類激動(dòng)性抗人CD137抗體的組合物、以及使用單獨(dú)或與化學(xué)療法及其它癌癥療法組合的此類激動(dòng)性抗人CD137抗體用于治療實(shí)體和血液腫瘤的方法。

目前已知加強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答可以是癌癥治療的有效手段。在這方面，CD137，也稱為4-1BB，屬于TNF受體家族，并且例如通過驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞增殖和效應(yīng)子功能、促進(jìn)免疫記憶并抑制激活誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，在T細(xì)胞免疫應(yīng)答的激活中起作用。靶向CD137的激動(dòng)性抗體已顯示在鼠腫瘤模型中作為單一療法的前景（Melero.?I.等人， Nat.?Med.?3（6）:682-685（1997）），然而，靶向人CD137的激動(dòng)性抗體尚未證實(shí)在人患者中作為單一療法或組合療法的足夠應(yīng)答。在這方面，utomilumab（全人CD137激動(dòng)性IgG2?mAb）（Fisher，T.M.等人， Cancer?Immunol.?Immunother.（2012）61:1721-1733）和urelumab（人源化CD137激動(dòng)性IgG4?mAb）（Segal，N.H.? Clin.?Cancer?Res.（2017）23（8）:1929-1936）均未獲得監(jiān)管批準(zhǔn)，用于作為單一療法或甚至作為組合療法使用。實(shí)際上，靶向人CD137的激動(dòng)性抗體仍未批準(zhǔn)用于人中的治療用途。

因此，存在關(guān)于另外的全人抗體的需要，所述全人抗體激動(dòng)人CD137受體并且促進(jìn)穩(wěn)固的抗癌免疫應(yīng)答，但具有可接受的毒性概況。還存在關(guān)于備選抗人激動(dòng)性CD137抗體的需要，所述備選抗人激動(dòng)性CD137抗體可以與其它治療劑組合用于治療癌癥。特別地，還存在關(guān)于抗人CD137抗體的需要，所述抗人CD137抗體展示作為癌癥單一療法和/或組合療法的足夠效力。

不受理論的限制，認(rèn)為靶向CD137的當(dāng)前激動(dòng)性抗體作為癌癥單一療法和/或組合試劑的使用受到因素如所述抗體的激動(dòng)強(qiáng)度和免疫相關(guān)不良事件的阻礙，所述免疫相關(guān)不良事件起因于其以較高的、潛在有效的劑量的使用。特別地，當(dāng)前抗體或者太有力，導(dǎo)致不良事件，或者展示亞最佳的功效。

本文所述的抗人CD137激動(dòng)性抗體是全人Fcγ受體介導(dǎo)的效應(yīng)子無效抗體，其結(jié)合人CD137和食蟹猴CD137，在體外刺激T細(xì)胞活化，促進(jìn)人CD137細(xì)胞表面表達(dá)，增強(qiáng)NF-κB活性，在非小細(xì)胞肺癌的鼠腫瘤模型中作為單一療法抑制腫瘤生長(zhǎng)，在體外抑制T調(diào)節(jié)細(xì)胞介導(dǎo)的壓制，激活免疫基因標(biāo)記，增加腫瘤內(nèi)CD3⁺?T細(xì)胞的頻率，與人CD137-配體競(jìng)爭(zhēng)與人CD137的結(jié)合，并且與人CD137上獨(dú)特的氨基酸殘基結(jié)合。

本公開內(nèi)容提供了抗人CD137（SEQ?ID?NO：1）抗體，其包含具有SEQ?ID：2的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ?ID?NO：3的氨基酸序列的HCDR2、具有SEQ?ID?NO：4的氨基酸序列的HCDR3、具有SEQ?ID?NO：5的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ?ID?NO：6的氨基酸序列的LCDR2、以及具有SEQ?ID?NO：7的氨基酸序列的LCDR3。

本公開內(nèi)容提供了抗體，其包含具有SEQ?ID?NO：8的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和具有SEQ?ID?NO：9的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)。本公開內(nèi)容提供了抗體，其包含具有SEQ?IDNO：8的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)和具有SEQ?ID?NO：12的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)。

本公開內(nèi)容提供了抗體，其包含具有SEQ?ID?NO：10的氨基酸序列的重鏈和具有SEQ?ID?NO：11的氨基酸序列的輕鏈。本公開內(nèi)容提供了抗體，其包含具有SEQ?ID?NO：10的氨基酸序列的重鏈和具有SEQ?ID?NO：13的氨基酸序列的輕鏈。