[發明專利]改進的組織粘合性聚合物

有效

• 申請號: 201880063627.8
• 申請日: 2018-10-01
• 公開（公告）號: CN111356485B
• 公開（公告）日: 2023-07-18
• 發明（設計）人: 馬丁·弗蘭克·佟瑞恩;賈斯汀·范德文;德克·埃里克·米勒
• 申請（專利權）人: 聚合物器官IP股份有限公司
• 主分類號: A61L24/04
• 分類號: A61L24/04
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司 11204
• 代理人: 王達佐;洪欣

本發明涉及多臂組織粘合性聚合物，其中至少六個或更多個臂各自包含可以與組織中存在的胺基團形成氨基甲酸酯鍵或脲鍵的反應性官能團；以及所述多臂組織粘合性聚合物用于密封或閉合組織的用途和在人體或動物體的醫學治療中的用途。在另一方面，本發明涉及用于制備所述多臂組織粘合性聚合物的方法。

本發明是生物醫學聚合物的領域。本發明尤其涉及組織粘合性聚合物。

組織粘合性聚合物通常用于醫療裝置，例如泡沫或片材，以使醫療裝置能夠粘附于人或動物的組織。醫療裝置可以用于密封和/或閉合人或動物患者的傷口。

常規組織粘合性聚合物的實例包括用活化酯(例如N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)酯)官能化的聚合物。通常認為這些聚合物可以與組織的胺基團反應以在組織與聚合物之間形成共價酰胺鍵，并且這種反應性提供了組織粘合性質。

常規組織粘合性聚合物的具體實例是平均分子量M_n為10000的4-臂琥珀酰亞胺基戊二酸酯封端的聚(環氧乙烷)(CAS號154467-38-6，也被稱為PEG10k-SG)，如由下式表示：

4-臂-PEG10k-SG的缺點是與組織形成的酰胺鍵和酯鍵的存在導致相對弱的組織粘附，特別是在長期時。

通常，期望聚合物與組織之間的粘合強度是大的，特別是在長期(即，幾天至幾周)時。因此，本發明涉及提供組織粘合性聚合物，所述組織粘合性聚合物提供改進的粘合強度。

本發明人出乎意料地發現，可以用多臂聚合物獲得改進的組織粘合強度，其中至少六個或更多個臂各自包含可以與組織中存在的胺基團形成氨基甲酸酯鍵、硫代氨基甲酸酯鍵或脲鍵的反應性官能團。因此，反應性官能團在本文中也被稱為組織反應性基團。

組織粘合性質可以表示為與聚胺聚合物(例如聚乙烯亞胺)的膠凝時間和/或在組織(例如膠原，硬腦膜或肝臟組織)上的粘附。在這方面，參考以下提供的實例。

能夠形成氨基甲酸酯的官能團可以由式X–C(O)–LG表示，其中X是氧原子O并且LG表示離去基團。如此，在與組織(即，動物或身體組織)一起形成時，離去基團LG可以離去并且組織粘合性聚合物經由O–C(O)–NH(即，氨基甲酸酯)鍵共價結合至組織。類似地，能夠形成脲的官能團可以由式X–C(O)–LG表示，其中X是氮原子N并且LG表示離去基團。如此，在與組織(即，動物或身體組織)一起形成時，離去基團LG可以離去并且組織粘合性聚合物經由N–C(O)–NH(即，脲)鍵共價結合至組織。能夠形成硫代氨基甲酸酯的官能團可以由式X–C(O)–LG表示，其中X是硫原子S并且LG表示離去基團。如此，在與組織(即，動物或身體組織)一起形成時，離去基團LG可以離去并且組織粘合性聚合物經由S–C(O)–NH(即，硫代氨基甲酸酯)鍵共價結合至組織。

因此，在特定的實施方案中，多臂組織粘合性聚合物是根據式I的聚合物：

其中n為6或更大的整數；優選地其中n為6至12，更優選為6至10，甚至更優選為7至8，最優選地其中n為8；

LG表示離去基團；

X選自S、NH和O；

R¹表示聚合物基團；以及

Y表示核結構；

使得R¹-X-C(O)-LG表示包含反應性官能團X-C(O)-LG的每個臂。