[發明專利]用于檢查點抑制劑的預測性外周血生物標志物

在審

• 申請號: 201880063353.2
• 申請日: 2018-07-27
• 公開（公告）號: CN111148996A
• 公開（公告）日: 2020-05-12
• 發明（設計）人: N·曼賈雷茲·奧杜諾;S·J·蘇查德
• 申請（專利權）人: 百時美施貴寶公司
• 主分類號: G01N33/569
• 分類號: G01N33/569;A61K39/00;G01N33/574
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 羅天樂

本公開涉及一項發現：癌癥患者中循環(即，外周血)中央記憶T細胞與循環效應T細胞的比率可預測腫瘤是否具有炎性環境。此外，由于具有炎性環境(“熱腫瘤(hot tumor)”)是對檢查點抑制劑(例如，PD?1拮抗劑)響應的積極因素，所以這種對外周血的測定還可用于預測對檢查點抑制劑的響應；檢查點抑制劑的例子包括特異性結合程序性死亡?1(PD?1)受體并抑制PD?1活性的抗體或其抗原結合部分，或特異性結合PD?1配體1(PD?L1)并抑制PD?L1活性的抗體或其抗原結合部分。

在先提交的申請的引用

本申請要求2017年7月28日提交的美國臨時申請號62/538,509、2017年11月6日提交的美國臨時申請號62/582,166、2018年6月28日提交的美國臨時申請號62/691,556的權益，各申請通過提述整體并入本文。

發明領域

此發明涉及用于治療腫瘤的方法，該方法包括向受試者施用抗程序性死亡-1(PD-1)抗體或抗PD-1配體1(抗PD-L1)抗體。

發明背景

人類癌癥具有許多遺傳和表觀遺傳學改變，從而產生可能能夠被免疫系統識別的新生抗原(Sjoblom等(2006)Science 314:268-74)。適應性免疫系統由T淋巴細胞和B淋巴細胞組成，具有強大的抗癌潛力，能夠廣泛地響應多種多樣的腫瘤抗原，且其響應具有精細的特異性。而且，這種免疫系統顯示出相當的可塑性，還顯示出記憶性的組分。如果能善用適應性免疫系統的所有這些屬性，將使得免疫療法在所有癌癥治療模式中獨樹一幟。

程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)是一種關鍵的免疫檢查點受體，其由激活的T細胞和B細胞表達，且介導免疫抑制。PD-1是受體CD28家族(包括CD28、CTLA-4、ICOS、PD-1和BTLA)的成員。已經鑒定了PD-1的兩種細胞表面糖蛋白配體——程序性死亡配體-1(PD-L1)和程序性死亡配體-2(PD-L2)，它們在抗原呈遞細胞上以及許多人類癌癥中表達，且已經證明它們與PD-1結合后下調T細胞活化和細胞因子分泌。

納武單抗(Nivolumab，先前被稱為5C4、BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538)是一種全人IgG4(S228P)PD-1免疫檢查點抑制劑抗體，其選擇性地阻止與PD-1配體(PD-L1和PD-L2)的相互作用，從而阻斷抗腫瘤T細胞功能的下調(美國專利號8,008,449；Wang等，2014Cancer Immunol Res.2(9):846-56)。

對于在一線或一線以上靶向療法的基礎上發生進展的患者有效的藥劑存在明顯的需求，對將生存延長至超出現有標準治療的更長時間的療法也存在明顯的需求。涉及免疫療法，尤其是免疫檢查點(包括CTLA-4、PD-1和PD-L1抑制性途徑)的阻斷的更新的方法，近來已經顯示出前景(Creelan等(2014)Cancer Control 21(1):80-89))。然而，仍然需要鑒定出可對免疫療法更有響應的患者，特別是鑒定出更有可能對抗PD-1或抗PD-L1抗體療法有響應的患者。

發明概述

本文描述了這樣一項發現：循環T細胞亞群，更具體的是循環中央記憶T細胞與效應T細胞比率，與黑素瘤和非鱗狀非小細胞肺癌中腫瘤部位處的免疫炎癥簽名具有相關性。

檢查點抑制劑已經使得癌癥療法轉型，盡管結果可能不一定。對抗PD1療法的響應部分取決于腫瘤的類型和特性，尤其取決于其突變負荷以及現存的抗腫瘤免疫力。這些參數可構成幾種免疫腫瘤學療法的患者分層策略的基礎。本文描述了在黑色素瘤和非鱗狀非小細胞肺癌中腫瘤部位的局部免疫環境與外周免疫力之間的關系。

如實施例中所述的，觀察到顯著的循環T細胞成熟模式，這些模式可區分對照樣品和屬于患有所研究的腫瘤的患者的樣品。在腫瘤中具有炎性環境(通過炎癥簽名得分確定)的黑素瘤和非鱗狀肺癌患者具有與腫瘤部位處的局部炎癥相關聯的特定T細胞譜。