[發(fā)明專利]通過(guò)濕法制粒、擠出和滾圓制備包含抗體的固體劑型的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201880061124.7
• 申請(qǐng)日: 2018-09-11
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111107841B
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-03-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: F.瓦朗;S.德科洛尼;R.布拉沃
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蒂洛特斯制藥股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/16
• 分類號(hào): A61K9/16;A61K39/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所 11105
• 代理人: 曹立莉

1.一種制備固體劑型的方法，所述固體劑型包含至少一種抗體或其功能性片段、表面活性劑、擠出-滾圓助劑、緩沖劑、崩解劑和選自由填充劑、緩釋劑和其組合組成的組的至少一種其他賦形劑，所述方法包括以下步驟：

a)提供包含所述擠出-滾圓助劑、所述崩解劑和所述至少一種其他賦形劑的粉末共混物；

b)通過(guò)向步驟a)的所述粉末共混物中加入粘合液進(jìn)行濕法制粒以獲得濕物料；

c)擠出步驟b)的所述濕物料并收集擠出物；

d)將步驟c)的所述擠出物球形化以獲得濕球體；

e)干燥所述濕球體以獲得所述固體劑型；

其中所述粉末共混物和/或所述粘合液包含所述至少一種抗體或其功能性片段、所述緩沖劑和所述表面活性劑，

其中所述表面活性劑的量相對(duì)于粘合液的總體積(w/v)為0.05至2.0％。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟a)的所述粉末共混物或步驟b)的所述粘合液還包含粘合劑。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，

i)所述擠出-滾圓助劑是微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素、環(huán)糊精、果膠、果膠酸、淀粉、糊精、角叉菜膠、單硬脂酸甘油酯或膠體二氧化硅；

ii)所述崩解劑選自由淀粉羥基乙酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、大豆多糖、交聯(lián)海藻酸及其組合組成的組；并且

iii)所述至少一種其他賦形劑選自由填充劑、緩釋劑及其組合組成的組，所述填充劑選自右旋葡萄糖，乳糖，乳糖一水合物，無(wú)水乳糖，木糖醇，甘露醇，蔗糖，葡萄糖，棉子糖，山梨糖醇，海藻糖，磷酸二鈣，氨基酸及其各自的鹽，丙二醇和聚乙二醇；所述緩釋劑選自分子量為100,000至7,000,000的非離子型聚環(huán)氧乙烷聚合物，在20℃的水中在2重量％時(shí)具有3至100,000mPa·s的粘度的HPMC 2208型，黃原膠，瓜爾膠，黃蓍膠，刺槐豆膠，阿拉伯膠，殼聚糖，卡波姆，甘油(二)山崳酸酯，棕櫚硬脂酸甘油酯，乙基纖維素，聚乙酸乙烯酯和聚甲基丙烯酸酯。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述聚甲基丙烯酸酯選自聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯)1:2:0.1、聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯)1:2:0.2或聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯)2:1。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述至少一種其他賦形劑是選自由右旋葡萄糖，甘露醇，山梨糖醇，木糖醇，海藻糖，蔗糖，氨基酸及其各自的鹽，磷酸二鈣及其組合組成的組的填充劑。

6.根據(jù)權(quán)利要求3或5所述的方法，其中所述氨基酸選自精氨酸、組氨酸、甘氨酸、丙氨酸、賴氨酸、脯氨酸、亮氨酸、谷氨酸、絲氨酸、天冬氨酸和天冬酰胺。

7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，進(jìn)一步包括在步驟e)之后的步驟f)：

f)施加至少一種緩釋包衣形式的額外包衣。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述緩釋包衣包含至少一種緩釋聚合物，其為聚甲基丙烯酸酯。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述聚甲基丙烯酸酯選自聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯)1:2:0.1、聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯)1:2:0.2或聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯)2:1及其組合。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述緩釋包衣包含至少一種緩釋聚合物，其為乙基纖維素或聚乙酸乙烯酯。