[發明專利]使用脈沖磁場梯度對惡性癌細胞的靶向滲透裂解

在審

• 申請號: 201880060651.6
• 申請日: 2018-07-12
• 公開（公告）號: CN111132614A
• 公開（公告）日: 2020-05-08
• 發明（設計）人: 丹尼斯·J·保羅;哈利·J·古爾德三世
• 申請（專利權）人: 路易斯安娜州立大學監測委員會;農業和機械學院
• 主分類號: A61B5/05
• 分類號: A61B5/05;A61N2/02;A61N2/04
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 劉小立;鄭霞

提供了用于靶向過表達電壓門控鈉通道(VGSC或“鈉通道”)的癌細胞并引起這些癌細胞滲透裂解的方法，所述方法通過最初抑制鈉、鉀?腺苷三磷酸酶(Na⁺,K⁺?ATP酶或“鈉泵”)并且然后通過脈沖磁場梯度刺激VGSC以引起鈉和水進入癌細胞來進行。

相關申請

本申請要求2017年7月20日提交的美國臨時申請第62/534,947號以及2018年7月11日提交的美國臨時申請第62/696,702號的優先權權益，這兩個申請通過引用整體并入本文用于所有目的。

領域

本公開內容涉及用于靶向過表達電壓門控鈉通道(VGSC或“鈉通道”)的癌細胞并引起這些癌細胞滲透裂解的方法，所述方法通過抑制鈉、鉀-腺苷三磷酸酶(Na⁺,K⁺-ATP酶或“鈉泵”)并且通過脈沖磁場梯度刺激VGSC以引起鈉和水進入癌細胞來進行。

背景

轉移性癌癥的化學療法和放射療法由于對正常和異常組織兩者的毒性而給臨床醫生帶來了試圖在殺死患者之前殺死贅生性疾病(治療和挽救之間的平衡)的困難挑戰。所有傳統癌癥治療都與毒性、發病率的增加和可能延伸到遠超治療時間的生活質量的下降相關。目前抗腫瘤治療的主要焦點是針對癌細胞的靶向治療，例如，靶向由癌細胞而不是由正常組織表達或過表達的蛋白。

許多侵襲性癌細胞類型過表達為正常細胞的多于1000倍的VGSC。過表達VGSC的癌細胞是上皮癌，包括但不限于高度侵襲性乳腺癌、前列腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤、神經母細胞瘤和宮頸癌。一些肉瘤，值得注意的(notable)橫紋肌肉瘤、間皮瘤、骨肉瘤，也過表達VGSC。未被歸類為上皮癌的間皮瘤，也被認為過表達VGSC。當這些鈉通道被活化時，Na⁺被傳導入細胞中。在這些癌癥中，轉移的程度與增加的VGSC表達直接相關。生理上，這些癌細胞與正常的可興奮細胞諸如神經元和心肌細胞共有某些細胞特性(例如，動作電位的傳導)。美國專利第7,393,657號公開了VGSC抑制劑作為用于包括乳腺癌的癌癥的治療的用途。

在美國，在每年罹患上皮細胞癌的160萬人中，40％被認為是“高度侵襲性的”并且過表達VGSC。這些被診斷為惡性/轉移性癌的患者目前用主要且通常是損毀外形的(disfiguring)外科手術、化學療法和/或放射來治療。在美國，每年多于400,000人死于上皮細胞癌，并且世界范圍估計為其10倍的人死于上皮細胞癌。另外，另有120萬被診斷為侵襲性癌癥的美國患者用傳統手術、化學療法和/或放射被成功治療。乳腺細胞癌是高度侵襲性癌癥的實例。在美國，每年多于40,000人死于乳腺細胞癌，并且世界范圍為465,000人死于乳腺細胞癌。在這些死亡例中，大于90％是由于原發性腫瘤的轉移。另外，另有170,000名被診斷為侵襲性乳腺癌的美國女性用傳統乳房切除術、乳房腫瘤切除術(lumpectomy)、化學療法和/或放射被成功治療。在每年罹患乳腺癌的207,000人中，40％的癌癥被認為是“高度侵襲性的”并且過表達VGSC。

被命名為“電壓門控鈉通道”的鈉通道家族是由于對跨細胞膜的電壓的小的變化(約30mV；從靜息膜電位-70mV至閾值-40mV)的敏感性而被如此命名的。它們還已經被證明是通過許多形式的刺激—電流、膜中的機械擾動、超聲、磁場以及若干藥物被活化的。VGSC家族中存在九種成員，具有九種不同的同種型(isoform)。它們被命名為Na_v1.X，其中X表示1-9。一種不同的通道，NaX，對電壓變化沒有響應，但對細胞外鈉濃度有響應。