[發(fā)明專利]焦脫鎂葉綠酸軛合物及其在癌癥治療中以及作為熒光標(biāo)記的用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201880060640.8
• 申請日: 2018-07-20
• 公開（公告）號: CN111770925B
• 公開（公告）日: 2023-05-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: H·阿扎伊斯;P·科利內(nèi);N·德萊爾姆-費爾賴;O·莫拉萊斯;S·莫爾頓;C·弗羅紹;R·王德瑞瑟;A·斯塔利維瑞
• 申請（專利權(quán)）人: 國家醫(yī)療保健研究所;里爾大學(xué);國家科學(xué)研究中心;洛林大學(xué);里爾巴斯德研究所;里爾大學(xué)地區(qū)醫(yī)院中心
• 主分類號: C07D475/04
• 分類號: C07D475/04;C07D487/22;A61P35/04;A61K31/409;G01N21/64
• 代理公司: 北京市金杜律師事務(wù)所 11256
• 代理人: 孟凡宏;謝燕軍

本發(fā)明涉及式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及所述式(I)化合物特別通過光動力療法在治療癌癥中的用途。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及光敏劑領(lǐng)域，更特別地，涉及其在用于治療癌癥，特別是卵巢癌的光動力療法方案中的用途。

背景技術(shù)

在法國，卵巢癌代表每年4500例新病例。該病的預(yù)后差與診斷的延遲有關(guān)，因為大多數(shù)病例是在國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(FIGO)的III和IV期診斷的，并且存活率隨疾病的發(fā)展而降低。在美國和西歐，卵巢癌是導(dǎo)致婦科癌癥死亡的主要原因。在法國，每年約有3500例死亡歸因于此。

該疾病經(jīng)常發(fā)展為出現(xiàn)以腹膜癌的形式轉(zhuǎn)移，這對應(yīng)于盆腹腔器官表面存在眾多腫瘤。腹膜是連續(xù)的漿膜(由單層間皮細(xì)胞形成)，其覆蓋腹部、骨盆和內(nèi)臟，界定了腹膜腔的虛擬空間。內(nèi)臟腹膜(其覆蓋器官的外部)和壁層腹膜(其覆蓋腹壁的內(nèi)表面)之間存在區(qū)別。

在可能的情況下，當(dāng)前的療法聯(lián)合基于使用鉑鹽的化療手術(shù)，在某些情況下還聯(lián)合靶向療法。公認(rèn)的是，術(shù)后不存在殘留病灶是良好預(yù)后的主要因素。因此，手術(shù)治療以根除所有腫瘤植入物的能力是決定性的。全身輔助化療或新輔助化療已使生存率提高到五年，尤其是在早期：卡鉑和紫杉醇聯(lián)合化療三個周期后，I和II期的生存率為81％。在最大程度的細(xì)胞減少的情況下，并且作為宏觀上完整的腫瘤減少手術(shù)的補充，可以設(shè)想治療策略，諸如腹膜內(nèi)化療和腹膜內(nèi)光動力療法。盡管進行了大量的臨床試驗，腹腔內(nèi)化療的益處尚未在該適應(yīng)癥中得到證實，并且不建議在臨床試驗之外推薦這種選擇。

與有或沒有熱療的腹膜內(nèi)化療相反，依靠選擇性靶向早期病灶的光敏劑，并且只有靶向這些病灶，才有可能降低治療的毒性，因為光的作用僅在腫瘤組織內(nèi)存在光敏劑存在時發(fā)生。它還可能使治療在手術(shù)期間被忽略的顯微鏡可見的轉(zhuǎn)移成為可能。因此，依靠更特異性的光敏劑靶向通過卵巢腫瘤細(xì)胞過表達(dá)的受體可以增強光動力療法(PDT)的功效。

在這種情況下，Schneider?et?al.(BioorganicMedicinal?Chemistry,2005,13,2799-2808)合成了包含與葉酸(TPP-FA)共軛的三苯基卟啉單元的光敏劑，所述三苯基卟啉單元具有有利于光動力療法應(yīng)用的熒光性能和抗增殖性。更具體地，?et?al.(Photodiagnosis?and?Photodynamic?Therapy,2016,13,130-138)在動物模型上證明了該光敏劑對卵巢上皮癌的腹膜轉(zhuǎn)移特別具有特異性，因此建議將其用于對患者無毒的腹膜內(nèi)光動力療法方案的開發(fā)中。但是，一方面，該光敏劑顯示出非常弱的熒光，因此妨礙了其在婦科醫(yī)生常用的醫(yī)療設(shè)備中的檢測，另一方面，該光敏劑顯示出低穩(wěn)定性。

You?et?al.(BioorganicMedicinal?Chemistry,2015,23,1453-1462)也開發(fā)了脫鎂葉綠酸-a的軛合物，特別是包含通過聚乙二醇型的間隔臂與葉酸共軛的脫鎂葉綠酸-a單元(Pheo-PEG-FA)的光敏劑。特別地，You等表明，該光敏劑(Pheo-PEG-FA)靶向葉酸受體，并且鑒于其熒光性，因此可以用于治療過表達(dá)葉酸受體的癌癥的光動力療法方案中。但是，該光敏劑顯示出相對中等的熒光。

因此，目前真正需要開發(fā)用于光動力療法的新光敏劑。這些光敏劑必須既具有良好的治療功效并且選擇性靶向病灶以不損害健康組織，并且還必須具有足夠的熒光以便通過醫(yī)療裝置可視化這些病灶。

發(fā)明簡述

面對這個問題，本發(fā)明人已經(jīng)通過確保優(yōu)異收率的方法合成了新光敏劑，其包含通過聚乙二醇型的間隔臂與葉酸共軛的焦脫鎂葉綠酸單元(Pyro-PEG-FA)。與上述結(jié)構(gòu)相似的軛合物相比，對該光敏劑的分析使其可以表現(xiàn)出改進的理化性質(zhì)，并且還具有良好的光穩(wěn)定性。發(fā)明人還表明，這種新光敏劑可以特異性地靶向卵巢上皮癌的顯微鏡可見的腹膜轉(zhuǎn)移，而不損害抗腫瘤效應(yīng)物免疫應(yīng)答的質(zhì)量。

因此，本發(fā)明涉及式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽：