[發明專利]親脂性肽前體藥物

在審

• 申請號: 201880060520.8
• 申請日: 2018-09-17
• 公開（公告）號: CN111163807A
• 公開（公告）日: 2020-05-15
• 發明（設計）人: 暗嫩·霍夫曼;柴姆·吉倫;約瑟夫·法努斯;阿迪·克林格
• 申請（專利權）人: 耶路撒冷希伯來大學伊森姆研究發展有限公司
• 主分類號: A61K47/54
• 分類號: A61K47/54
• 代理公司: 北京漢智嘉成知識產權代理有限公司 11682
• 代理人: 金潔;郇春艷

1.一種制備基于肽的前體藥物的方法，所述方法包括：

(a)提供肽；和

(b)將所述肽與具有式XCO₂R¹的鹵代甲酸烷基酯反應，其中R¹是伯烷基并且X是鹵素，由此形成所述基于肽的前體藥物。

2.權利要求1所述的方法，其中R¹是n-C₆H₁₃。

3.權利要求1-2中任一項所述的方法，其中步驟(a)的肽包含至少一個–NHR²組成部分，并且其中所述基于肽的前體藥物包含至少一個具有式-NR²CO₂R¹的氨基甲酸酯組成部分，其中R²選自氫和步驟(a)的肽的碳原子。

4.權利要求3所述的方法，其中所述基于肽的前體藥物包含至少一個具有選自下述的結構式的氨基甲酸酯組成部分：

其中N^T是步驟(a)的肽的N-端氮原子。

5.權利要求1-4中任一項所述的方法，其中步驟(a)的肽包含至少一個選自組氨酸、賴氨酸、色氨酸及其組合的氨基酸殘基。

6.權利要求5所述的方法，其中所述基于肽的前體藥物包含至少一個具有選自下述的結構式的氨基甲酸酯組成部分：

7.權利要求1-6中任一項所述的方法，其中所述基于肽的前體藥物具有凈中性電荷。

8.權利要求1-6中任一項所述的方法，其中所述基于肽的前體藥物不含帶正電荷的原子。

9.權利要求8所述的方法，其中所述基于肽的前體藥物不含帶電荷原子。

10.權利要求1-9中任一項所述的方法，其中步驟(b)在堿存在下進行。

11.權利要求10所述的方法，其中所述堿是三乙胺。

12.權利要求1-11中任一項所述的方法，其中步驟(b)在乙腈溶劑中進行。

13.權利要求1-12中任一項所述的方法，其還包括將步驟(a)的肽或步驟(b)的基于肽的前體藥物與醇在酯化試劑存在下反應的步驟。

14.一種制備基于肽的前體藥物的方法，所述方法包括：

(a)提供肽前體；

(b)將所述肽前體與具有選自下述的結構式的修飾的氨基酸偶聯：

其中

R¹是伯烷基，

PG是保護基團；

其中所述肽前體選自：氨基酸，肽和固相樹脂；

(c)從步驟(b)的產物除去所述保護基團PG¹；和

(d)任選地偶聯至少一個另外的氨基酸；

由此形成所述基于肽的前體藥物。

15.權利要求14所述的方法，其中所述修飾的氨基酸具有選自下述的結構式：

16.權利要求14所述的方法，其中所述修飾的氨基酸具有下述結構式：

17.權利要求14-16中任一項所述的方法，其還包括將步驟(c)或(d)的產物與具有式ClCO₂R¹的氯甲酸烷基酯反應的步驟。

18.權利要求14-17中任一項所述的方法，其中所述肽前體包含固相樹脂。