[發明專利]與胞外酶結合的重鏈抗體

在審

• 申請號: 201880059877.4
• 申請日: 2018-09-13
• 公開（公告）號: CN111133007A
• 公開（公告）日: 2020-05-08
• 發明（設計）人: S·克拉克;K·丹;S·F·奧爾德雷德;N·特林克萊因;W·范斯庫滕
• 申請（專利權）人: 特尼奧生物股份有限公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 張小勇

提供了與胞外酶結合的人重鏈抗體諸如UniAbsTM以及此類重鏈抗體和多特異性重鏈抗體的組合，其靶向胞外酶上的非重疊表位，包括協同組合。還包括制備此類抗體的方法、包括包含此類抗體的藥物組合物在內的組合物以及涉及治療與胞外酶的表達相關的疾病或疾患的方法。

相關申請的交叉引用

本申請要求2017年9月13日提交的美國臨時專利申請序列第62/558,147號的提交日期的優先權權益，所述申請的公開內容通過引用整體并入本文。

發明領域

本發明涉及與胞外酶結合的人重鏈抗體(例如，UniAb^TM)。本發明還涉及重鏈抗體與多特異性重鏈抗體的組合，其靶向胞外酶上的非重疊表位，包括此類抗體的協同組合。本發明具體地涉及抗CD38重鏈抗體，靶向CD38上的非重疊表位的抗CD38重鏈抗體、具有對CD38上的不止一個非重疊表位的結合特異性的多特異性重鏈抗CD38抗體的組合(包括協同組合)以及制備此類抗體的方法，包含此類抗體的組合物(包括藥物組合物)及其各種用途。

發明背景

胞外酶

胞外酶是其催化位點位于細胞外區室的膜外側的膜蛋白。這些細胞表面蛋白促進許多功能，并存在于多種細胞(諸如免疫細胞、內皮細胞和神經元組織細胞)上。胞外酶可以是核苷酸酶、環化酶、ADP-核糖基轉移酶、肽酶、蛋白酶和氧化酶，并且包括但不限于以下分子：CD10、CD13、CD26、CD38、CD39、CD73、CD156b、CD156c、CD157、CD203、VAP1、ART2和MT1-MMP。

CD38，也稱為ADP-核糖基環化酶/環狀ADP-核糖水解酶1，是具有胞外酶活性的單通道II型跨膜蛋白。使用NAD(P)作為底物，其催化幾種產物的形成：環狀ADP-核糖(cADPR)；ADP-核糖(ADPR)；煙酸腺嘌呤二核苷酸磷酸(NAADP)；煙酸(NA)；ADP-核糖-2’-磷酸(ADPRP)(參見，例如，H.C.Lee，Mol.Med.，2006，12：317-323)。

CD38主要在免疫細胞(包括漿細胞、活化的效應T細胞、抗原呈遞細胞、肺中的平滑肌細胞、多發性骨髓瘤(MM)細胞、B細胞淋巴瘤、B細胞白血病細胞、T細胞淋巴瘤細胞、乳腺癌細胞、髓源性抑制細胞、調節性B細胞和調節性T細胞)上表達。免疫細胞上的CD38與內皮細胞和其它細胞譜系表達的CD31/PECAM-1相互作用。這種相互作用促進白細胞增殖、遷移、T細胞活化和單核細胞來源的DC成熟。

與CD38結合的抗體描述于例如Deckert等，Clin.Cancer Res.，2014，20(17)：4574-83和美國專利第8,153,765號、第8,263,746號、第8,362,211號、第8,926,969號、第9,187,565號、第9,193,799號、第9,249,226號和第9,676,869號中。

達雷木單抗，一種人CD38的特異抗體，已于2015年獲準用于人的多發性骨髓瘤治療(綜述于Shallis等，Cancer Immunol.Immunother.，2017，66(6)：697-703)。另一種針對CD38的抗體伊沙妥昔單抗(Isatuximab)(SAR650984)正處于多發性骨髓瘤治療的臨床試驗中。(參見，例如Deckert等，Clin Cencer Res，2014，20(17)：4574-83；Martin等，Blood，2015，126：509，Martin等，Blood，2017，129：3294-3303)。這些抗體誘導強大的補體依賴性細胞毒性(CDC)、抗體依賴性細胞介導的細胞毒性(ADCC)、抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)和腫瘤細胞的間接凋亡。伊沙妥昔單抗還阻斷CD38的環化酶和水解酶酶促活性，并誘導腫瘤細胞直接凋亡。