[發(fā)明專利]百部螺堿及其鹽的固體形式

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201880059144.0
• 申請(qǐng)日: 2018-09-07
• 公開（公告）號(hào): CN111565723A
• 公開（公告）日: 2020-08-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 葉陽(yáng);姚勝;李惠寅;李群
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 葉陽(yáng);姚勝;李惠寅;李群
• 主分類號(hào): A61K31/55
• 分類號(hào): A61K31/55;A61P11/14
• 代理公司: 南京智造力知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 32382
• 代理人: 陳佳佳

本發(fā)明公開了式1的百部螺堿鹽：其中HX代表HCl、HBr、L?酒石酸、D?酒石酸、硫酸、(+)?(1S)?10?樟腦磺酸、乙磺酸和乙烷?1，2?二磺酸。本發(fā)明還提供了HX是HCl的式1化合物百部螺堿鹽酸鹽的結(jié)晶多晶型物形式。本發(fā)明還提供了式2化合物百部螺堿游離堿的新結(jié)晶形式：本發(fā)明還公開了包含一種或多種式1化合物的組合物；控制咳嗽的方法，所述方法包括給予治療有效量的式1化合物；以及式1化合物的制備方法。本發(fā)明還公開了由百部螺堿鹽酸鹽多晶型物I制備結(jié)晶百部螺堿鹽酸鹽多晶型物II的制備方法。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及某些百部螺堿(Stemospironine)及其鹽的固體形式，其某些多晶型物形式和組合物，其用作治療劑的方法，及其制備方法。

背景技術(shù)

植物科菊苣(Stemonacae)的根和根莖提供了豐富的結(jié)構(gòu)新穎的多環(huán)生物堿來(lái)源，所述多環(huán)生物堿稱為蛇菊生物堿(Stemona alkaloids)。對(duì)這些物質(zhì)的最初興趣是源自草本茶中的植物材料在中草藥(Chinese folk meicine)中的用途。PCT專利公開文本W(wǎng)O2009/046635中公開了一種這樣的蛇菊生物堿百部螺堿作為鎮(zhèn)咳藥的用途。

持續(xù)需要具有可有助于用作藥物的性質(zhì)的百部螺堿的新鹽和多晶型物，所述性質(zhì)例如改善的溶解性質(zhì)以優(yōu)化治療性給藥的生物利用度，改善的味道特性等。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及式1的百部螺堿鹽：

其中HX代表鹽酸、氫溴酸、L-酒石酸、D-酒石酸、硫酸、(+)-(1S)-10-樟腦磺酸、乙磺酸和乙烷-1,2-二磺酸。各結(jié)晶鹽由其X射線粉末衍射(XRPD)圖中出現(xiàn)的峰來(lái)表征。

本發(fā)明還提供了HX是鹽酸的式1化合物，即百部螺堿鹽酸鹽的結(jié)晶多晶型物形式。各多晶型物形式由其X射線粉末衍射(XRPD)圖中出現(xiàn)的峰來(lái)表征。

本發(fā)明還提供了式2化合物，即百部螺堿游離堿的新結(jié)晶形式：

所述結(jié)晶形式由其X射線粉末衍射(XRPD)圖中出現(xiàn)的峰來(lái)表征。

本發(fā)明還涉及醫(yī)藥組合物，其包含一種或一種以上式1化合物(即治療有效量)和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體。

本發(fā)明還涉及一種控制咳嗽的方法，即作為鎮(zhèn)咳藥，包括給予人類治療有效量的式1化合物(例如本文所述的組合物)。

本發(fā)明還提供了式1的鹽的制備方法。

本發(fā)明還提供了X是鹽酸的化合物1，即百部螺堿鹽酸鹽的結(jié)晶多晶型物形式的制備方法。

本發(fā)明還提供了式2化合物百部螺堿游離堿的結(jié)晶形式的制備方法。

附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1是百部螺堿的1:1鹽酸鹽的結(jié)晶多晶型物形式I的特征X射線粉末衍射圖。

圖2是百部螺堿的1:1鹽酸鹽的結(jié)晶多晶型物形式II的特征X射線粉末衍射圖。

圖3是百部螺堿的結(jié)晶1:1氫溴酸鹽的特征圖。

圖4是百部螺堿的結(jié)晶1:1L-酒石酸鹽的特征X射線粉末衍射圖。

圖5是百部螺堿的結(jié)晶1:1D-酒石酸鹽的特征X射線粉末衍射圖。

圖6是百部螺堿的結(jié)晶1:1硫酸鹽的特征X射線粉末衍射圖。

圖7是百部螺堿的結(jié)晶1:1(+)-(1S)-10-樟腦磺酸鹽的特征X射線粉末衍射圖。

圖8是百部螺堿的結(jié)晶1:1乙磺酸鹽的特征X射線粉末衍射圖。

圖9是百部螺堿的結(jié)晶1:11,2-乙二磺酸鹽的特征X射線粉末衍射圖。