[發明專利]PD-1抗體和VEGFR抑制劑聯合治療小細胞肺癌的用途

有效

• 申請號: 201880059098.4
• 申請日: 2018-11-15
• 公開（公告）號: CN111065411B
• 公開（公告）日: 2023-03-10
• 發明（設計）人: 高陽;康曉燕
• 申請（專利權）人: 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司;蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61K45/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發明公開了PD?1抗體和VEGFR抑制劑聯合治療小細胞肺癌的用途。具體而言，本發明公開了一種抗PD?1抗體和VEGFR抑制劑聯合在制備治療小細胞肺癌的藥物中的用途。

技術領域

本發明涉及一種抗PD-1抗體和VEGFR抑制劑聯合在制備治療小細胞肺癌的藥物中的用途。

背景技術

小細胞肺癌(Samll Cell Lung Cancer，SCLC)起源于支氣管，沿支氣管壁黏膜向腔內浸潤生長，SCLC占肺癌的15％-20％。SCLC在臨床通常分期為局限期和廣泛期，局限期病變局限于同側胸腔，病變能被一個可以耐受的放射野包全，包括同側縱隔淋巳結、同側鎖骨上淋巴結，不包括血行播散；廣泛期病變超越局限期范圍，包括血行播散。SCLC在臨床上以化療和放療為主要治療手段。

PD-1抗體特異性識別并結合淋巴細胞表面PD-1，阻斷PD-1/PD-L1信號通路，進而激活T細胞對腫瘤的免疫殺傷作用，調動機體免疫系統而清除體內腫瘤細胞。WO2015085847A公開了一種新的抗PD-1抗體，目前正處于臨床試驗階段，已經顯示出一定的抗腫瘤作用。

WO2005000232A公開的小分子酪氨酸激酶抑制劑阿帕替尼(Apatinib)具備高度選擇性競爭細胞內VEGFR-2的ATP結合位點，阻斷下游信號轉導，抑制腫瘤新生血管的生成，最終達到治療腫瘤的目的，阿帕替尼的結構式如式(I)所示。

CN101676267A公開了阿帕替尼的一系列鹽，例如甲磺酸鹽、鹽酸鹽、馬來酸鹽等。CN101675930A公開的臨床前的動物實驗也顯示阿帕替尼聯用細胞毒類藥物如奧沙利鉑、5-Fu、多西他賽、阿霉素，能明顯增加其療效。

目前尚無PD-1抗體和VEGFR抑制劑聯用獲批上市，但有多個PD-1抗體(其他公司的)與VEGFR抑制劑(如舒尼替尼，索拉菲尼等)正處于臨床II/III期，適應癥分別為惡性肝癌(索拉菲尼與PD-1抗體聯用)和轉移性腎細胞癌(舒尼替尼與PD-1抗體聯用)，初步結果顯示兩種藥物聯用效果均優于單藥。CN105960415A公開了一種PD-1抗體與阿昔替尼聯用治療腎細胞癌的用途，WO2015088847A公開了一種PD-1抗體與帕唑帕尼聯用治療腎細胞癌的用途WO2016141218A公開了一種PD-1抗體與樂伐替尼聯用治療甲狀腺癌、肝細胞癌、非小細胞肺癌、腎細胞癌、子宮內膜癌、惡性膠質瘤和黑色素瘤等的用途。但是這些VEGFR抑制劑，包括樂伐替尼、索拉菲尼、舒尼替尼、阿昔替尼以及帕唑帕尼與阿帕替尼的作用機制有所不同，阿帕替尼對VEGFR-2具有最強的抑制作用，但對于其它激酶則抑制作用較差或完全不具有抑制作用，即阿帕替尼對于VEGFR-2具有高度的選擇性，因此其治療的疾病也與前述藥物有所不同，其與PD-1聯合能否產生協同作用，從而提高療效值得進一步研究；另外，根據目前PD-1單獨給藥臨床研究顯示(Phase I study of the anti-PD-1 antibody SHR-1210in patients with advanced solid tumors.(2017)：e15572-e15572)，PD-1抗體在單獨應用治療時，毛細血管瘤發生率高達79.3％，不良反應無疑給腫瘤患者的精神健康和生存質量造成了負擔，因此降低其用藥時的不良反應非常重要。

發明內容

本發明提供一種VEGFR抑制劑和抗PD-1抗體或其抗原結合片段聯合在制備治療小細胞肺癌患者的藥物中的用途。

本發明還提供一種抗PD-1抗體或其抗原結合片段在制備治療小細胞肺癌患者的藥物中的用途。

在本發明一個優選的實施方案中，其中所述VEGFR抑制劑是VEGFR-2抑制劑。