[發明專利]用于治療病毒感染的包含RNA聚合酶抑制劑和環糊精的組合物

在審

• 申請號: 201880058767.6
• 申請日: 2018-07-10
• 公開（公告）號: CN111093627A
• 公開（公告）日: 2020-05-01
• 發明（設計）人: N·勞森
• 申請（專利權）人: 吉利德科學公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K47/40;A61K9/19;A61K31/683
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 陳文平;侯寶光

本發明提供了一種組合物，其包含化合物1或其藥學上可接受的鹽，環糊精，以及任選的pH調節劑。

相關申請的交叉引用

本申請要求2017年7月11日提交的美國臨時申請No.62/530,971的優先權，出于所有目的將其全文并入本文。

技術領域

提供了適用于治療病毒感染的藥物組合物，所述病毒感染例如沙粒病毒科(Arenaviridae)病毒感染、冠狀病毒科(Coronaviridae)病毒感染、絲狀病毒科(Filoviridae)病毒感染、黃病毒科(Flaviviridae)病毒感染或副粘病毒科(Paramyxoviridae)病毒感染。特別是，包含化合物1或其藥學上可接受的鹽，環糊精和任選的pH調節劑的制劑。

背景技術

預防或治療某些沙粒病毒科、冠狀病毒科、絲狀病毒科、黃病毒科和副粘病毒科病毒感染具有挑戰，因為缺乏用于預防或管理由來自這些科的病毒引起的感染的疫苗和暴露后治療模式。在一些情況下，患者僅接受支持療法，例如電解質和體液平衡、氧氣、血壓維持或對繼發感染的治療。

已知化合物(S)-2-乙基丁基2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(在本文中稱為化合物1)展現出對抗沙粒病毒科、冠狀病毒科、絲狀病毒科和副粘病毒科病毒的抗病毒特性(如Warren,T.et al.,Nature(2016)531:381-385中所記載的)以及對抗黃病毒科病毒的抗病毒活性(如共同未決的國際公布No.WO 2017/184668中所記載的)。需要對某些患者腸胃外施用化合物1，但是，化合物1在水性介質中相對不溶且化學上不穩定，因此需要開發一種包含化合物1或其藥學上可接受的鹽的組合物，該組合物展現出改善的溶解性、改善的腸胃外施用可用性，以及足夠的室溫和高溫穩定性從而避免使用冷鏈進行運輸和/或儲存。

某些增溶劑可用于改善化合物的溶解性以形成能夠腸胃外施用的組合物，但是這種增溶劑可能具有某些不良作用(Stella,et.al.Toxicologic Pathology(2008),Vol 36,Number 1,pages 30-42)。例如，包含聚山梨酯80的制劑可能具有潛在的血液動力學作用、管材(tubing)的限制、來自管子的可提取物和可浸出物、對塞子的限制、稀釋后沉淀的可能性、或兒科使用的適應性問題。作為另一個實例，已知β-環糊精衍生物對腎臟具有某些生理作用，因此也需要限制藥物制劑中這類增溶劑的量。本發明提供了包含化合物1或其藥學上可接受的鹽的組合物，其顯示出改善的溶解性和/或改善的腸胃外施用可用性并限制了β-環糊精衍生物的量。

發明內容

本發明提供了一種組合物，其包含(S)-2-乙基丁基2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(化合物1)或其藥學上可接受的鹽，環糊精和任選的pH調節劑。

本發明提供了一種組合物，其包含

或其藥學上可接受的鹽，環糊精以及任選的pH調節劑。

附圖說明

圖1：化合物1的pH穩定性。

圖2：化合物1的pH溶解度曲線。

具體實施方式

I.總則