[發明專利]監測抗PD-1/PD-L1治療的腫瘤患者中腫瘤淋巴細胞浸潤和預后的基于影像組學的成像工具

在審

• 申請號: 201880058427.3
• 申請日: 2018-07-13
• 公開（公告）號: CN111094977A
• 公開（公告）日: 2020-05-01
• 發明（設計）人: C·費爾泰;E·J·利姆基尼;R·孫;E·多伊奇
• 申請（專利權）人: 古斯塔夫·魯西研究所
• 主分類號: G01N33/50
• 分類號: G01N33/50;G06T7/00;G16H30/40;G16H50/20
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉;韓文華

本發明提出了一種基于影像組學的生物標志物，以用于檢測實體瘤中腫瘤浸潤性CD8 T細胞的存在和密度，而無需對該腫瘤進行任何活檢。本發明還提出使用該信息來評估所述實體瘤的免疫表型。在一個特定的實施方案中，本發明提出預測用免疫療法例如抗PD?1/PD?L1單一療法治療的癌癥患者的生存和/或治療功效。

技術領域

本發明提出了一種基于影像組學(radiomics-based)的生物標志物，以用于檢測實體瘤中腫瘤浸潤性CD8 T細胞的存在和密度，而無需對該腫瘤進行任何活檢。本發明還提出使用該信息來評估所述實體瘤的免疫表型。在一個特定的實施方案中，本發明提出預測用免疫療法例如抗PD-1/PD-L1單一療法治療的癌癥患者的生存和/或治療功效。

背景技術

醫學圖像處理和分析(也稱為影像組學(Radiomics))是一個有前途且迅速發展的學科[1]。對醫學圖像(如計算機斷層掃描(CT)、磁共振成像(MRI)或PET(正電子發射斷層掃描))的經典分析是基于對諸如腫瘤大小和腫瘤整體形狀等簡單特征的視覺解釋，這種新方法分析圖像并將其計算地轉換為定量的復雜數據。這些高維數據可以更深入地表征腫瘤表型[1-3]，其基本假設是成像不僅反映組織結構，還反映細胞和分子組成。影像組學的最終目標是生成成像生物標志物，以用作臨床決策支持工具并更好地理解癌癥生物學[4-6]。影像組學具有以下優點：(i)非侵入性，(ii)全面評估腫瘤及其微環境，從而表征空間異質性，和(iii)可以隨著時間的過去而重復，從而可以評估整個疾病發展過程中的變化。

免疫療法的實現深刻改變了多種癌癥的管理，例如黑色素瘤[7，8]，淋巴瘤[9]，肺癌[10]和腎癌[11]，其驚人的結果是：所有腫瘤類型加在一起，在晚期患者中的客觀腫瘤反應為10％至40％，而對于黑色素瘤則高達60％[12-14]。

不幸的是，只有20-30％的患者對免疫療法(例如抗PD-1/PD-L1單一療法)產生反應[12]。幾項研究表明，先前存在的腫瘤和腫瘤周圍的免疫浸潤與患者對抗PD-L1/PD-1的反應相關[12、15、16、17]。已經描述了三種不同的免疫表型：免疫激發型(immune-inflamed)、免疫排斥型(immune-excluded)和免疫沙漠型(immune-desert)。免疫激發型的腫瘤表現出密集的功能性CD8 T細胞浸潤(TIL)，這通過增加的IFNγ信號轉導，檢查點標志物的表達(例如PD-L1)和高突變負擔反映出來。這些腫瘤傾向于對免疫療法有反應[12、13、15]。然而，在免疫排斥型的腫瘤中，多種生物信號(TGF-β信號轉導、髓源性抑制細胞、血管生成等)阻止T細胞浸潤到腫瘤中。免疫沙漠表型顯示有限的CD8 T細胞浸潤，伴隨腫瘤細胞高度增殖，因此免疫治療通常是徒勞的。值得注意的是，盡管免疫療法已在腫瘤學中得到越來越多的應用，但最近的兩項隨機試驗表明，PD-L1與對免疫療法的反應無關[55，56]。

因此，需要開發工具以鑒定最可能對免疫療法產生反應的患者，從而幫助患者選擇并為非反應者避免不必要的花費和毒性。該工具應該可靠，易于實施并且是非侵入性的，以便盡可能頻繁地重現。

醫學圖像具有有價值的信息，可以通過計算機輔助解釋來利用該信息。這項稱為影像組學的技術是一門快速出現的學科，其目標是從醫學圖像中提取定量數據以用作臨床決策支持工具。在腫瘤學方面，從標準成像方式[計算機斷層掃描(CT)、磁共振成像(MRI)和正電子發射斷層掃描(PET)]中獲得的信息，通常是指簡單的性狀，例如總體形狀、對比度增強和大小。但是，成像信息要豐富得多，影像組學的目標是提取高通量定量特征，舉幾個示例來說，高通量定量特征涵蓋紋理、高級形狀建模和異質性等領域。分辨率質量的提高產生可以用于分析的包括數百萬個體素的三維(3D)圖像采集，使得影像組學的發展成為自然進程，因為更多數據需要增強的計算能力以利用更多信息。

影像組學具有巨大的潛力，可以提高對腫瘤生物學的了解并在床邊指導對患者的管理。醫學圖像分析允許跨時間監視腫瘤，并在整個治療過程中定期采集圖像。因此，成像生物標志物可以用于并有助于癌癥檢測、診斷、治療策略選擇，預后推斷、反應預測和監測。