[發明專利]用于治療非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法的修飾的成纖維細胞生長因子21(FGF-21)

在審

• 申請號: 201880058197.0
• 申請日: 2018-09-06
• 公開（公告）號: CN111050786A
• 公開（公告）日: 2020-04-21
• 發明（設計）人: E·D·查爾斯三世;R·C·克里斯蒂安;Y·羅
• 申請（專利權）人: 百時美施貴寶公司
• 主分類號: A61K38/18
• 分類號: A61K38/18;A61P1/16
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 封新琴

本文提供了用于治療已經確定具有血清Pro?C3的特定域值水平(例如，大于10ng/ML)的患有NASH的患者的方法，所述方法通過以足以治療NASH的量和頻率向所述患者給予修飾的成纖維細胞生長因子21(FGF?21)。還提供了用于監測患有NASH的患者對用修飾的FGF?21治療的反應性的方法，所述方法包括：確定在治療期間或治療后從所述患者獲得的血液樣品中的血清Pro?C3水平，其中：與用所述修飾的FGF?21治療前從所述患者獲得的血液樣品中的血清Pro?C3水平相比，在治療期間或治療后從所述患者獲得的血液樣品中的血清Pro?C3水平降低表明所述患者對用所述修飾的FGF?21治療有反應。

相關申請的交叉引用

本申請要求美國臨時申請號62/556,179(2017年9月8日提交)、62/571,960(2017年10月13日提交)和62/640,211(2018年3月8日提交)的優先權權益。將前述申請的內容通過引用以其整體特此并入。

序列表

本申請含有以ASCII格式電子提交并且通過引用以其整體特此并入的序列表。在2018年8月21日創建的所述ASCII副本命名為MXI-609PC_SL.txt并且大小為3,971字節。

背景技術

非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)已經成為困擾全國乃至世界的主要疾病之一。在美國，NAFLD是肝疾病的最常見原因，占慢性肝疾病的75％以上(參見例如，Younossi ZM等人,Clin.Gastroenterol.Hepatol.,2011；9:524-530)。它也是肝移植的最常見適應癥之一，給國家的發病率和死亡率帶來了沉重負擔。

NAFLD的范圍是從簡單脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和最終的肝硬化變化的連續體。所述疾病的最典型特征是在沒有過量的酒精消耗(定義為男性>20g/d，女性>10g/d)的情況下，肝臟內存在超過正常的脂質沉積。脂肪變性是肝細胞的細胞質內存在脂質，文獻中將脂肪變性的標準定義為高于健康個體的第95個百分位(約>55mg/g肝)(參見Cohen JC等人,Science.2011；332:1519-1523)、高于肝臟重量的5％(參見Kareem Hassan等人,World J.Gastroenterol.2014年9月14日；20(34):12082-12101)或在組織學上發現于大于5％的肝細胞中(參見Neuschwander-Tetri BA,Am.J.Med.Sci.2005；330:326-335)的肝脂質水平。

脂肪變性進展為NASH是臨床上經常遇到的情況，與患者的預后差相關。NASH的最典型的關鍵特征是存在炎癥和隨后的纖維化。具體而言，將NASH定義為存在肝細胞損傷、炎癥和/或隨后的瘢痕化以及組織被I型膠原代替的脂肪變性。大約10％-29％的患有NASH的患者將在10年內發展為肝硬化(Argo CK等人,Clin.Liver Dis.2009；13:511-531)。NASH也可能導致肝癌。目前，尚未批準任何藥物療法用于治療NASH(參見Susanne Schuster和Ariel E.Feldstein,Nature Reviews Gastroenterology&Hepatology 14,329-330(2017年4月5日))。

因此，以下公開文本提供了使用修飾的FGF-21治療NASH的新穎方法、允許優化所述治療的標準以及用于監測NASH的進展和減輕的方法。

發明內容

本文提供了用于治療患有NASH的患者的方法，所述方法通過向所述患者給予修飾的成纖維細胞生長因子21(FGF-21)，如果所述患者具有生物標志物Pro-C3的特定血清閾值水平(例如，大于10ng/ML、15ng/ML或20ng/ML)的話。