[發明專利]新型治療酶融合蛋白及其用途

在審

• 申請號: 201880057908.2
• 申請日: 2018-07-09
• 公開（公告）號: CN111094559A
• 公開（公告）日: 2020-05-01
• 發明（設計）人: 許容豪;金真英;崔仁榮;鄭圣燁
• 申請（專利權）人: 韓美藥品株式會社
• 主分類號: C12N9/16
• 分類號: C12N9/16;A61K47/68;A61K38/00
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 董志勇

1.一種酶融合蛋白，其中將免疫球蛋白Fc區與治療酶融合，并且與未融合免疫球蛋白Fc區的治療酶相比，所述治療酶具有增加的體內持續時間。

2.根據權利要求1所述的酶融合蛋白，其中所述治療酶選自β-葡萄糖苷酶、α-半乳糖苷酶、β-半乳糖苷酶、艾杜糖苷酸酶、艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶、半乳糖-6-硫酸酯酶、酸性α-葡萄糖苷酶、酸性神經酰胺酶、酸性神經鞘磷脂酶、半乳糖腦苷脂酶、芳香基硫酸酯酶A、芳香基硫酸酯酶B、β-己糖胺酶A、β-己糖胺酶B、肝素N-硫酸酯酶、α-D-甘露糖苷酶、β-葡糖苷酸酶、N-乙酰半乳糖胺-6硫酸酯酶、溶酶體酸性脂肪酶、α-N-乙酰-氨基葡萄糖苷酶、葡萄糖腦苷脂酶、丁酰膽堿酯酶、幾丁質酶、谷氨酸脫羧酶、伊米苷酶、脂肪酶、尿酸酶、血小板活化因子乙酰水解酶、中性肽鏈內切酶和髓過氧化物酶。

3.根據權利要求1所述的酶融合蛋白，其中治療酶和免疫球蛋白Fc區通過肽接頭融合。

4.根據權利要求1所述的酶融合蛋白，其中所述酶融合蛋白是一分子免疫球蛋白Fc區與二聚治療酶的融合。

5.根據權利要求1所述的酶融合蛋白，其中所述免疫球蛋白Fc區在天然免疫球蛋白Fc區的至少一個氨基酸中具有選自取代、添加、缺失、修飾及其組合的變異。

6.根據權利要求5所述的酶融合蛋白，其中在具有SEQ ID NO：8的氨基序列的所述免疫球蛋白Fc區中，所述第2個氨基酸被脯氨酸取代；所述第71個氨基酸被谷氨酰胺取代；或者所述第2個氨基酸被脯氨酸取代以及所述第71個氨基酸被谷氨酰胺取代。

7.根據權利要求6所述的酶融合蛋白，其中在所述免疫球蛋白Fc區中沒有鏈交換。

8.根據權利要求1所述的酶融合蛋白，其中與未融合免疫球蛋白Fc區的治療酶相比，所述酶融合蛋白具有增加的穩定性和降低的與溶酶體受體的結合親和力，從而具有高度組織分布。

9.根據權利要求1所述的酶融合蛋白，其中所述免疫球蛋白Fc區選自下列：

(a)CH1結構域、CH2結構域、CH3結構域和CH4結構域；

(b)CH1結構域和CH2結構域；

(c)CH1結構域和CH3結構域；

(d)CH2結構域和CH3結構域；

(e)CH1結構域、CH2結構域、CH3結構域和CH4結構域中的一個或兩個或更多個結構域與免疫球蛋白鉸鏈區或鉸鏈區的部分之間的組合；和

(f)介于重鏈恒定區和輕鏈恒定區的每個結構域之間的二聚體。

10.根據權利要求1所述的酶融合蛋白，其中所述免疫球蛋白Fc區選自：(a)去除能夠形成二硫鍵的區域、(b)在天然Fc的所述N-末端去除某些氨基酸殘基、(c)在天然Fc形式的所述N-末端添加甲硫氨酸殘基、(d)去除補體結合位點或(e)缺失抗體依賴性細胞介導的細胞毒性(ADCC)位點。

11.根據權利要求1至10中任一項所述的酶融合蛋白，其中所述免疫球蛋白Fc區是非糖基化的。

12.根據權利要求1至10中任一項所述的酶融合蛋白，其中所述免疫球蛋白Fc區是衍生自IgG、IgA、IgD、IgE或IgM的Fc片段。

13.根據權利要求12所述的酶融合蛋白，其中所述免疫球蛋白Fc區是具有不同來源的結構域的混雜物，其衍生自選自IgG、IgA、IgD、IgE和IgM的免疫球蛋白。

14.根據權利要求13所述的酶融合蛋白，其中所述免疫球蛋白Fc區為IgG4 Fc區。

15.根據權利要求14所述的酶融合蛋白，其中所述IgG4 Fc區的所述鉸鏈區被IgG1鉸鏈區取代。