[發(fā)明專利]細(xì)菌菌株對治療組合物的敏感性譜的確定方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201880057328.3
• 申請日: 2018-09-05
• 公開（公告）號: CN111052248A
• 公開（公告）日: 2020-04-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 卡爾·梅里爾
• 申請（專利權(quán)）人: 自適應(yīng)噬菌體治療公司
• 主分類號: G16B20/00
• 分類號: G16B20/00;G16B40/00
• 代理公司: 中原信達(dá)知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11219
• 代理人: 金海霞;劉慧

用于模式搜索和分析以鑒定和選擇可以用于治療細(xì)菌感染或污染的治療性分子的方法和系統(tǒng)。實(shí)例包括用于模式搜索和分析以基于查詢細(xì)菌和/或查詢噬菌體株的基因組與細(xì)菌菌株和/或噬菌體株的治療性分子?宿主訓(xùn)練集的比較來鑒定和選擇細(xì)菌噬菌體的方法和系統(tǒng)，在所述訓(xùn)練集中所述噬菌體株(或其它治療性分子)已經(jīng)被證實(shí)具有通過殺死所述訓(xùn)練集中的所述細(xì)菌菌株、在所述細(xì)菌菌株中復(fù)制、裂解所述細(xì)菌菌株和/或抑制所述細(xì)菌菌株的生長而用作抗細(xì)菌劑的能力。然后可以將使用本文所述的方法鑒定的包括噬菌體的治療組合物用于治療受試者的細(xì)菌感染和/或環(huán)境中的污染。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及可用于預(yù)測細(xì)菌對包括噬菌體、抗生素和/或其它殺細(xì)菌化合物的治療組合物的敏感性的無細(xì)胞方法和試劑盒。還可以使用本文所述的無細(xì)胞方法和試劑盒來預(yù)測治療組合物之間的協(xié)同殺細(xì)菌活性。

背景技術(shù)

在以下論述中，出于背景和介紹目的，將描述某些制品和方法。本文中所含的任何內(nèi)容都不應(yīng)當(dāng)被解釋為對現(xiàn)有技術(shù)的“承認(rèn)”。申請人明確地保留在適當(dāng)?shù)那闆r下依照適用的法律規(guī)定證明本文引用的制品和方法不構(gòu)成現(xiàn)有技術(shù)的權(quán)利。

多藥耐藥性(MDR)細(xì)菌正以驚人的速度出現(xiàn)。目前，據(jù)估計(jì)，在美國每年有至少2百萬例感染是由MDR生物體引起的，導(dǎo)致約23,000例死亡。此外，認(rèn)為遺傳工程化和合成生物學(xué)也可能導(dǎo)致另外的高毒性微生物的產(chǎn)生。

例如，金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)是可以導(dǎo)致皮膚和軟組織感染(SSTI)、肺炎、壞死性筋膜炎和血流感染的革蘭氏陽性細(xì)菌。甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌(“MRSA”)是在臨床環(huán)境中非常關(guān)注的一種MDR生物體，這是因?yàn)镸RSA導(dǎo)致超過80,000例侵襲性感染，接近12,000例相關(guān)死亡，并且是醫(yī)院獲得性感染的主要原因。此外，世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)已經(jīng)將MRSA鑒定為國際關(guān)注的生物體。

鑒于迅速出現(xiàn)和傳播的毒性微生物的潛在威脅和抗微生物劑抗性，正在開發(fā)針對細(xì)菌感染的替代性臨床治療。針對MDR感染的一種這樣的潛在治療包括使用噬菌體。細(xì)菌噬菌體(“噬菌體”)是在特定細(xì)菌宿主內(nèi)復(fù)制并且可以殺死所述特定細(xì)菌宿主的一組多樣的病毒。在20世紀(jì)早期最初分離出噬菌體之后對利用噬菌體作為抗細(xì)菌劑的可能性進(jìn)行了研究，并且在一些國家，它們已經(jīng)在臨床上被用作抗細(xì)菌劑并獲得了一定的成功。盡管如此，在發(fā)現(xiàn)青霉素之后，在美國基本上放棄了噬菌體療法，并且直到最近才重新引起對噬菌體治療劑的關(guān)注。

噬菌體的成功治療用途取決于給藥可以殺死與感染相關(guān)的細(xì)菌分離株或抑制所述細(xì)菌分離株生長的噬菌體株的能力。此外，鑒于細(xì)菌的突變率和與噬菌體株相關(guān)的窄宿主范圍，最初有效作為抗細(xì)菌劑的噬菌體株在臨床治療期間可能會迅速變得無效，這是因?yàn)樽畛醯陌屑?xì)菌宿主發(fā)生突變或被消除并且自然地被對用作抗細(xì)菌劑的初始噬菌體具有抗性的一種或多種突現(xiàn)的細(xì)菌菌株取代。

已經(jīng)開發(fā)了經(jīng)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)來篩選噬菌體對細(xì)菌菌株的敏感性。然而，這些技術(shù)是耗時(shí)的并且依賴于獲得每一種特定細(xì)菌菌株的細(xì)菌生長曲線。例如，目前通過使用液體培養(yǎng)物或在瓊脂培養(yǎng)基上生長的細(xì)菌菌苔針對特定患者的細(xì)菌分離株測試單獨(dú)的噬菌體株來篩選噬菌體株裂解(殺死)或抑制細(xì)菌生長的能力。該生長要求無法被加快并且只有在數(shù)小時(shí)，并且在一些情況下，數(shù)日的篩選之后才能產(chǎn)生敏感性結(jié)果。在獲得敏感性結(jié)果方面的這種延遲可能會導(dǎo)致患有全身性細(xì)菌感染的患者的治療延遲和并發(fā)癥。

因此，需要開發(fā)不依賴于細(xì)菌培養(yǎng)物的生長的用于預(yù)測細(xì)菌對特定噬菌體株的敏感性的快速篩選方法。

發(fā)明內(nèi)容

提供本發(fā)明內(nèi)容而以簡化形式介紹一系列概念，這些概念在下文進(jìn)一步描述于具體實(shí)施方式中。本發(fā)明內(nèi)容既不意圖確定所要求保護(hù)的主題的關(guān)鍵特征或必要特征，也不意圖用于限制所要求保護(hù)的主題的范圍。根據(jù)以下書面的具體實(shí)施方式，包括附圖中所示和所附權(quán)利要求書中所限定的那些方面，所要求保護(hù)的主題的其它特征、細(xì)節(jié)、效用和優(yōu)勢將是顯而易見的。