[發明專利]HDAC抑制劑與免疫檢查點調節劑組合用于癌癥治療

在審

• 申請號: 201880057048.2
• 申請日: 2018-09-07
• 公開（公告）號: CN111432884A
• 公開（公告）日: 2020-07-17
• 發明（設計）人: 蘇珊·丹豪森-里德爾;弗蘭克·赫爾曼;羅蘭·鮑姆加特納;斯韋特蘭娜·哈姆;雷恩·巴茨
• 申請（專利權）人: 4SC股份公司
• 主分類號: A61P35/00
• 分類號: A61P35/00;A61K31/4155
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司 11204
• 代理人: 王達佐;洪欣

1.以下通式I的HDAC抑制劑、或其鹽或溶劑化物用于制造用于治療癌癥的藥物的用途，該HDAC抑制劑或其鹽或溶劑化物與至少一種免疫檢查點調節劑組合使用，

式I

其中

R1、R4和R5獨立地是氫、1-4C-烷基、鹵素、或1-4C-烷氧基，

R2和R3獨立地是氫或1-4C-烷基，

R6是-T1-Q1，其中T1是鍵、或1-4C-亞烷基，

或者Q1被R61和/或R62取代，并且是Aa1、Hh1、Ha1、Ha2、Ha3、Ha4或Ah1，或者Q1是未經取代的，并且是Ha2、Ha3或Ha4，

其中

R61是1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羥基、三氟甲基、氰基、鹵素、完全經氟取代的1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基，在該1-4C-烷氧基中超過一半的氫原子被氟原子替代、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基磺酰基氨基、甲苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、氨甲酰基、氨磺酰基、單-或二-1-4C-烷基氨基羰基、單-或二-1-4C-烷基氨基磺酰基、-T2-N(R611)R612、-U-T3-N(R613)R614、-T4-Het3、或-V-T5-Het4，其中

T2是鍵或1-4C-亞烷基，

R611是氫、1-4C-烷基、3-7C-環烷基、3-7C-環烷基甲基、羥基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、或1-4C-烷基磺酰基，

R612是氫或1-4C-烷基，

或者R611和R612一起并且同時包括它們所鍵合的氮原子形成雜環Het1，其中Het1是嗎啉代、硫代嗎啉代、S-氧代-硫代嗎啉代、S,S-二氧代-硫代嗎啉代、哌啶代、吡咯烷代、哌嗪代、或4N-(1-4C-烷基)-哌嗪代，

U是-O-(氧)或-C(O)NH-，

T3是2-4C-亞烷基，

R613是氫、1-4C-烷基、3-7C-環烷基、3-7C-環烷基甲基、羥基-2-4C-烷基或1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、或1-4C-烷基磺酰基

R614是氫或1-4C-烷基，

或者R613和R614一起并且同時包括它們所鍵合的氮原子形成雜環Het2，其中

Het2是嗎啉代、硫代嗎啉代、S-氧代-硫代嗎啉代、S,S-二氧代-硫代嗎啉代、哌啶代、吡咯烷代、哌嗪代、或4N-(1-4C-烷基)-哌嗪代，

T4是鍵或1-4C-亞烷基，

Het3是1N-(1-4C-烷基)-哌啶基或1N-(1-4C-烷基)-吡咯烷基，

V是-O-(氧)或-C(O)NH-，

T5是鍵或1-4C-亞烷基，

Het4是1N-(1-4C-烷基)-哌啶基或1N-(1-4C-烷基)-吡咯烷基，

R62是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或鹵素，

Aa1是雙芳基基團，該雙芳基基團由兩個芳基基團組成，這些芳基基團獨立地選自下組，該組由以下組成：苯基和萘基，并且這些芳基基團經由單鍵連接在一起，

Hh1是雙雜芳基基團，該雙雜芳基基團由兩個雜芳基基團組成，這兩個雜芳基基團獨立地選自下組，該組由以下組成：包含一個或兩個雜原子的單環5-或6-元雜芳基基團，每個雜原子選自下組，該組由以下組成：氮、氧和硫，并且這些雜原子經由單鍵連接在一起，

Ah1是芳基雜芳基基團，該芳基雜芳基基團由芳基基團和雜芳基基團組成，該芳基基團選自下組，該組由以下組成：苯基和萘基，該雜芳基基團選自下組，該組由以下組成：包含一個或兩個雜原子的單環5-或6-元雜芳基基團，每個雜原子選自下組，該組由以下組成：氮、氧和硫，由此所述芳基和雜芳基基團經由單鍵連接在一起，并且由此Ah1經由所述雜芳基部分鍵合到母體分子基團上，

Ha1是雜芳基芳基基團，該雜芳基芳基基團由雜芳基基團和芳基基團組成，該雜芳基基團選自下組，該組由以下組成：包含一個或兩個雜原子的單環5-或6-元雜芳基基團，每個雜原子選自下組，該組由以下組成：氮、氧和硫，該芳基基團選自下組，該組由以下組成：苯基和萘基，由此所述雜芳基和芳基基團經由單鍵連接在一起，并且由此Ha1經由所述芳基部分鍵合到母體分子基團上，

Ha2是雜芳基芳基基團，該雜芳基芳基基團由雜芳基基團和芳基基團組成，該雜芳基基團選自下組，該組由以下組成：包含一個、兩個或三個雜原子的融合雙環9-或10-元雜芳基基團，每個雜原子選自下組，該組由以下組成：氮、氧和硫，該芳基基團選自下組，該組由以下組成：苯基和萘基，由此所述雜芳基和芳基基團經由單鍵連接在一起，并且由此Ha2經由所述芳基部分鍵合到母體分子基團上，

Ha3是雜芳基芳基基團，該雜芳基芳基基團由雜芳基基團和芳基基團組成，該雜芳基基團選自下組，該組由以下組成：包含三個或四個雜原子的單環5-元雜芳基基團，每個雜原子選自下組，該組由以下組成：氮、氧和硫，該芳基基團選自下組，該組由以下組成：苯基和萘基，由此所述雜芳基和芳基基團經由單鍵連接在一起，并且由此Ha3經由所述芳基部分鍵合到母體分子基團上，

Ha4是雜芳基芳基基團，該雜芳基芳基基團由雜芳基基團和芳基基團組成，該雜芳基基團選自下組，該組由以下組成：包含不含雜原子的苯環和一個或兩個雜原子的部分飽和的稠合雙環9-或10-元雜芳基基團，每個雜原子選自下組，該組由以下組成：氮、氧和硫，該芳基基團選自下組，該組由以下組成：苯基和萘基，由此所述雜芳基和芳基基團經由單鍵連接在一起，并且由此Ha4經由所述芳基部分鍵合到母體分子基團上，

R7是羥基、或Cyc1，其中Cyc1是式Ia的環系統

其中A和B是C(碳)，

R71和R72獨立地是氫、鹵素、1-4C-烷基、或1-4C-烷氧基，

M同時包括A和B是環Ar2或環Har2，其中Ar2是苯環，Har2是單環5-或6-元不飽和的雜芳環，該雜芳環包含一至三個雜原子，每個雜原子選自下組，該組由以下組成：氮、氧和硫。