[發明專利]多聚T細胞調節性多肽及其使用方法

在審

• 申請號: 201880057027.0
• 申請日: 2018-09-06
• 公開（公告）號: CN111050793A
• 公開（公告）日: 2020-04-21
• 發明（設計）人: 羅納德·D·塞德耳三世;魯道夫·J·查帕羅
• 申請（專利權）人: 庫爾生物制藥有限公司
• 主分類號: A61K39/00
• 分類號: A61K39/00;A61K39/395;C07K14/725;C07K14/73;C07K14/735
• 代理公司: 北京東方億思知識產權代理有限責任公司 11258
• 代理人: 趙萌

1.一種T細胞調節性多聚多肽，所述T細胞調節性多聚多肽包含：

a)第一多肽，所述第一多肽按從N末端至C末端順序包含：

i)表位；

ii)第一主要組織相容性復合物(MHC)多肽；和

b)第二多肽，所述第二多肽按從N末端至C末端順序包含：

i)第二MHC多肽；和

ii)任選地，免疫球蛋白(Ig)Fc多肽或非Ig支架，

其中所述多聚多肽包含一個或多個免疫調節性結構域，其中所述一個或多個免疫調節性結構域中的至少一者是：

A)在所述第一多肽的C末端；

B)在所述第二多肽的N末端；

C)在所述第二多肽的C末端；或

D)在所述第一多肽的C末端以及在所述第二多肽的N末端，

其中所述一個或多個免疫調節性結構域中的至少一者是相較于相應野生型免疫調節性多肽對同源共免疫調節性多肽的親和力，展現對所述同源共免疫調節性多肽的親和力降低的變體免疫調節性多肽，

并且其中所述表位以至少10^-7M的親和力結合至T細胞上的T細胞受體(TCR)，

以致：

i)所述T細胞調節性多聚多肽以比所述T細胞調節性多聚多肽結合第二T細胞的親和力高至少25％的親和力結合至第一T細胞，

其中所述第一T細胞在它的表面上表達所述同源共免疫調節性多肽和以至少10^-7M的親和力結合所述表位的TCR，并且

其中所述第二T細胞在它的表面上表達所述同源共免疫調節性多肽，但不在它的表面上表達以至少10^-7M的親和力結合所述表位的TCR；和/或

ii)當通過生物層干涉測量術來測量時，對照T細胞調節性多聚多肽對同源共免疫調節性多肽的結合親和力與包含所述野生型免疫調節性多肽的變體的所述T細胞調節性多聚多肽對所述同源共免疫調節性多肽的結合親和力的比率在1.5:1至10⁶:1的范圍內，其中所述對照包含野生型免疫調節性多肽。

2.如權利要求1所述的T細胞調節性多聚多肽，其中：

a)所述T細胞調節性多聚多肽以比所述T細胞調節性多聚多肽結合所述第二T細胞的親和力高至少50％、高至少2倍、高至少5倍或高至少10倍的親和力結合至所述第一T細胞；和/或

b)所述變體免疫調節性多肽以約10^-4M至約10^-7M、約10^-4M至約10^-6M、約10^-4M至約10^-5M的親和力結合所述共免疫調節性多肽；和/或

c)其中當通過生物層干涉測量術來測量時，對照T細胞調節性多聚多肽對同源共免疫調節性多肽的結合親和力與包含所述野生型免疫調節性多肽的變體的所述T細胞調節性多聚多肽對所述同源共免疫調節性多肽的結合親和力的所述比率是至少10:1、至少50:1、至少10²:1或至少10³:1，其中所述對照包含野生型免疫調節性多肽。

3.如權利要求1或權利要求2所述的T細胞調節性多聚多肽，其中所述第二多肽包含IgFc多肽，任選地，其中所述Ig Fc多肽，任選地，其中IgG1 Fc多肽包含一個或多個選自N297A、L234A、L235A、L234F、L235E和P331S的氨基酸取代。

4.如權利要求1-3中任一項所述的T細胞調節性多聚多肽，其中所述第一多肽包含在所述表位與所述第一MHC多肽之間的肽接頭和/或其中所述第一多肽包含在所述變體免疫調節性多肽與所述第二MHC多肽之間的肽接頭。

5.如權利要求1-4中任一項所述的T細胞調節性多聚多肽，所述T細胞調節性多聚多肽包含所述變體免疫調節性多肽的兩個或更多個拷貝。

6.如權利要求1-5中任一項所述的T細胞調節性多聚多肽，其中所述野生型免疫調節性多肽選自由以下組成的組：IL-2、4-1BBL、PD-L1、CD80、CD86、ICOS-L、OX-40L、FasL、JAG1、TGFβ、CD70和ICAM。