[發明專利]局部皮膚營養不良狀況的治療

在審

• 申請號: 201880056980.3
• 申請日: 2018-07-31
• 公開（公告）號: CN111050785A
• 公開（公告）日: 2020-04-21
• 發明（設計）人: M·曼德勒;F·瑪特納;W·施密特;A·施尼博格
• 申請（專利權）人: 阿卡尼斯生物技術F&;E有限責任兩合公司
• 主分類號: A61K38/18
• 分類號: A61K38/18;A61P17/00;A61P17/02
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 張小勇

1.用于治療局部皮膚營養不良狀況的成纖維細胞生長因子(FGF)信使RNA(mRNA)，其中所述mRNA具有5'CAP區、5'非翻譯區(5'-UTR)、編碼人FGF的編碼區、3'非翻譯區(3'-UTR)和聚腺苷尾(聚-A尾)，

其中FGF mRNA的編碼區編碼人成纖維細胞生長因子2(FGF2)，或

其中FGF mRNA的編碼區編碼人成纖維細胞生長因子7(FGF7)。

2.根據權利要求1使用的FGF mRNA，其中所述局部皮膚營養不良狀況選自：皮膚松弛癥、慢性萎縮性肢端皮炎、帕西尼皮埃里尼特發性和進行性萎縮性皮炎、穿孔的皮膚病引起的疤痕、白色萎縮、脂質漸進性壞死、放射性皮炎、膨脹性萎縮紋、萎縮性皮膚狀況、糖皮質激素(GC)誘導的皮膚萎縮、萎縮性疤痕和皮膚潰瘍。

3.根據權利要求1或2使用的FGF mRNA，其中所述聚-A尾包含至少60個單磷酸腺苷，優選至少100個單磷酸腺苷，特別是至少120個單磷酸腺苷。

4.根據權利要求1至3中任一項使用的FGF mRNA，其中5'-UTR或3'-UTR或5'-UTR和3'-UTR與天然FGF2或FGF7 mRNA不同，優選其中5'-UTR或3'-UTR或5'-UTR和3'-UTR包含至少一個穩定序列，優選具有通式(C/U)CCAN_xCCC(U/A)Py_xUC(C/U)CC(SEQ ID NO:38)的穩定序列，其中“x”獨立地在N_x和Py_x中為0至10的整數，優選為0至5的整數，特別是0、1、2、4和/或5。

5.根據權利要求1-4中任一項使用的FGF mRNA，其中5'-UTR或3'-UTR或5'-UTR和3'-UTR與天然FGF2或FGF7 mRNA不同，和其中5'-UTR和/或3'-UTR是與FGF不同的人mRNA的5'-UTR和/或3'-UTR，所述人mRNA優選選自α珠蛋白、β珠蛋白、白蛋白、脂氧合酶、ALOX15、α(1)膠原蛋白、酪氨酸羥化酶、核糖體蛋白32L、真核延伸因子1a(EEF1A1)、正痘病毒中存在的5′-UTR元件及其混合物，特別是選自α珠蛋白、β珠蛋白、α(1)膠原蛋白及其混合物。

6.根據權利要求1至5中任一項使用的FGF mRNA，其中所述FGF mRNA具有以下的GC與AU比率：在FGF2 mRNA的情況下至少51.7％，優選至少52％，更優選55％，甚至更優選至少58％，特別是至少60％，和在FGF7 mRNA的情況下至少39.5％，優選至少43％，更優選45％，甚至更優選至少50％，特別是至少55％。

7.根據權利要求1至6中任一項使用的FGF mRNA，其中所述FGF2 mRNA具有至少0.77，優選至少0.8的密碼子適應指數(CAI)和/或所述FGF7 mRNA具有至少0.75，優選至少0.77的CAI。

8.根據權利要求1至7中任一項使用的FGF mRNA，

其中編碼FGF2的mRNA優選為SEQ ID NO：30，特別是SEQ ID NO：31；和/或

其中編碼FGF7的mRNA優選為SEQ ID NO：12，特別是SEQ ID NO：13。

9.根據權利要求1至8中任一項使用的FGF mRNA，其中所述FGF mRNA是皮下、皮內、透皮、表皮或局部、特別是表皮施用的。

10.藥物制劑，其特別用于治療局部皮膚營養不良狀況，優選萎縮性疤痕和糖皮質激素(GC)誘導的皮膚萎縮，其包含權利要求1至9中任一項所定義的FGF2 mRNA和/或FGF7 mRNA。