[發明專利]用于對生化環境建模的異構方法

有效

• 申請號: 201880056828.5
• 申請日: 2018-06-22
• 公開（公告）號: CN111052252B
• 公開（公告）日: 2023-06-30
• 發明（設計）人: J.湯普森;F.魯索
• 申請（專利權）人: X開發有限責任公司
• 主分類號: G16C10/00
• 分類號: G16C10/00;G16C20/10;G16C20/70
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 金玉潔

一種用于模擬生化環境的方法利用了一種異構過程模型，該異構過程模型分別在生化環境中不同但重疊的分子集合上評估通量平衡分析和一個或多個詳細模型兩者。異構過程模型基于化學計量矩陣、包括初始內部交換通量值的通量矢量和目標函數來評估通量平衡分析。異構過程模型基于初始分子濃度的集合和多個詳細模型參數來評估一個或多個詳細模型。然后將結果用于更新交換通量和分子濃度。重復該過程，從而將一個或多個詳細模型與通量平衡分析的結果集成在一起。

技術領域

本申請總體上涉及對生化環境的模擬并涉及生物過程工程領域。

背景技術

通量平衡分析(flux?balance?analysis，FBA)由于其低輸入數據要求和其計算效率而已成為生物過程工程領域中的主要部分。但是，由于模型的穩態和最佳性假定所施加的限制，FBA對其有用的應用數量仍然很少。因此，對于將受益于生化環境或過程的準確模擬的大量生物過程工程應用，單獨使用FBA并不令人滿意。

發明內容

一種用于對生化環境中的過程和反應進行異構建模的方法將生化過程集合的通量平衡分析(FBA)與這些過程的子集的一個或多個詳細數學模型集成在一起。該多模型結構在本文中稱為異構過程模型。取決于實施例，詳細的時間相關模型可包括常微分方程(ODE)模型、蒙特卡洛模擬和隨機微分方程(SDE)模型或可預測生化環境的行為的任何其他模型或模擬。異構模型利用了FBA中的內部交換通量，該內部交換通量在較大的FBA與更詳細的基于時間的模型之間提供了接口。基于描述生化環境的濃度和通量的狀態矢量，每時間步評估一次異構模型。在一個特定的實施方式中，FBA和詳細模型是根據先前時間步的結果并行評估的，以更好地對生化環境中的動態行為進行建模。

異構過程模型利用存儲生化環境中涉及的分子和過程集合的生化數據庫。在一些實施例中，生化數據庫被組織成二分圖，其包括通過邊連接的分子節點和過程節點，所述邊指示每個相關聯的分子節點在相關聯的過程節點中的角色。

異構過程模型還可以利用配置文件作為指示模型的范圍和參數的輸入。在一些實施例中，配置文件從生化數據庫中指定將包括在模型中的分子和/或過程。配置文件還包含模型指定文件，該模型指定文件通過指示將包括在FBA中的過程和將包括在FBA的化學計量矩陣中的分子和通量矢量來指定FBA的范圍。模型指定文件還定義了到FBA的輸入和輸出交換通量以及異構模型的內部交換通量的初始值。該配置文件還可以包括該模型正在模擬的生化環境的初始條件集合，這些初始條件可以包括環境的溫度和/或壓力以及指示由模型模擬的每種分子的濃度的初始狀態矢量。額外地，配置文件可以包括交換通量的初始值，以允許異構模型在第一時間步進行評估。FBA的目標函數也可以由配置文件確定。

異構過程模型被使用配置文件編譯，并生成化學計量矩陣、狀態矢量(包括通量矢量和質量矢量)，并為詳細模型設置初始條件。然后，通過并行評估詳細模型和FBA，模型前進。在第一時間步評估完成之后，詳細模型的結果被用于將內部交換通量設置回FBA，而FBA的結果被用于將內部交換通量設置到詳細模型中。第二次并行評估這兩種類型的模型，然后該過程繼續，直到該模型滿足某組完成標準為止。

附圖說明

圖1是示出根據一個實施例的異構過程模型的計算組件的框圖。

圖2是示出根據一個實施例的二分生化數據庫的框圖。

圖3A是用于與本領域中已知的實踐一致的過程集合的通量平衡模型的概念圖示。

圖3B是根據一個實施例的用于圖3A中所示的相同過程集合的異構過程模型的概念圖示。

圖4是示出根據一個實施例的用于異構過程模型的配置文件的組件的框圖。

圖5是示出根據一個實施例的用于異構過程模型的編譯方法的框圖。

圖6是示出根據一個實施例的異構過程模型的一個時間步的流程圖。