[發明專利]監測體內施用糖皮質激素介導的藥效學反應的方法

在審

• 申請號: 201880056618.6
• 申請日: 2018-08-28
• 公開（公告）號: CN111051534A
• 公開（公告）日: 2020-04-21
• 發明（設計）人: J·卡曼;Y·胡
• 申請（專利權）人: 百時美施貴寶公司
• 主分類號: C12Q1/6883
• 分類號: C12Q1/6883
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 羅天樂

本發明總體上涉及監測體內施用糖皮質激素介導的藥效學反應的方法。更具體地說，本發明涉及利用基因簽名的變化作為糖皮質激素暴露的藥效學標志物的方法。

相關申請的交叉引用

本申請根據35 U.S.C.§119(e)要求在2017年8月30日提交的美國臨時申請序列號62/551839的權益，其公開內容通過提述并入本文。

在整個申請中，參考了各種出版物。將這些出版物的公開內容通過提述完整并入本申請中，以便更全面地描述本發明涉及的技術狀態。

發明領域

本發明總體上涉及監測體內施用糖皮質激素介導的藥效學反應的方法。

發明背景

糖皮質激素(GC)是有效的抗炎藥，廣泛用于治療許多人類疾病，包括類風濕性關節炎(RA)、炎性腸病、銀屑病、哮喘和系統性紅斑狼瘡(SLE)(Buttgereit F.Bull NYU HospJt Dis 2012；70 Suppl 1:S26–9)。然而，它們的實用性受到這些藥物的毒性的限制，這些毒性包括糖尿病、骨質疏松癥、肌肉消耗、脂肪重新分布以及下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸抑制(Desmet SJ等人，J Clin Invest 2017；127:1136–45)。隨著劑量的升高和使用的延長，有害副作用的風險增加(Bijlsma JWJ等人，Rheumatology 2016；55 Suppl 2:ii3–5；Ruiz-Arruza I等人，Rheumatology 2014；53:1470–6)。盡管有潛在副作用，糖皮質激素仍是關鍵的標準護理治療。

糖皮質激素通過與核激素受體糖皮質激素受體α(GR)相互作用來介導其生物效應。糖皮質激素受體α是一種配體激活的轉錄因子，其通過作為同二聚體與糖皮質激素反應元件結合而誘導轉錄(Weikum ER等人，Nat Rev Mol Cell Biol 2017；18:159–74)。許多GR激活的基因具有抗炎活性(Colotta F等人，Science 1993；261:472–5；Abraham SM等人，JExp Med 2006；203:1883–9；Beaulieu E等人，Nat Rev Rheum 2011；7:340–8)。然而，反式激活基因也與副作用相關(Cain DW等人，Nat Rev Immunol 2017；17:233–47)。還證明GR抑制包括NF-κB、AP-1、IR3F、CREB、NFAT、STAT、T-Bet和Gata-3在內的若干促炎性轉錄因子的活性，與被稱為反式抑制的過程中的DNA結合無關(Greulich F等人，Steroids 2016；114:7–15)。為了擴大治療窗，已經開發了若干合成糖皮質激素，其具有降低的反式激活但具有完整的反式抑制活性(Strehl C等人，Exp Opin Invest Drugs 2017；26:187–95)。

除了產生損傷效應的風險外，長期使用糖皮質激素還與組織特異性耐藥性相關(Rodriguez JM等人，Steroids 2016；115:182–92)。已經描述了若干耐藥機制，包括GR表達的下調以及受體的顯性負性同工型的上調(Dendoncker K等人，Cytokine Growth FactorRev 2017；35:85–96)。調節激動劑敏感性的GR多態性也有記載(Straub RH等人，Rheumatology 2016；55Suppl 2:ii6–14)。鑒于對糖皮質激素的臨床反應的異質性，具有糖皮質激素生物活性的伴隨生物標志物將非常有價值。

發明概述