[發明專利]阿瑞匹坦的納米微脂囊配制品及其方法和應用

有效

• 申請號: 201880054132.9
• 申請日: 2018-06-26
• 公開（公告）號: CN110996911B
• 公開（公告）日: 2023-01-17
• 發明（設計）人: S·烏格烏;X·何;Z·傅;X·滕;M·姬
• 申請（專利權）人: 福多茲制藥公司
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K9/107;A61K9/127;A61K31/4172;A61K31/4192;A61K31/4196
• 代理公司: 北京知元同創知識產權代理事務所(普通合伙) 11535
• 代理人: 張炳楠;呂少楠

本文公開了適用于包括靜脈內給予在內的腸胃外給予的阿瑞匹坦的藥物配制品。所述藥物配制品是用于治療嘔吐的穩定即用型脂質體，并且特別用于治療化學療法或手術引起的惡心和嘔吐。還提供了制備阿瑞匹坦配制品的方法。

相關申請的交叉引用

本申請根據35U.S.C.§119(e)要求2017年6月26日提交的美國臨時申請序列號62/524,662的優先權，將其公開文本通過引用以其整體并入本文。

技術領域

本公開文本總體上涉及用于靜脈內或腸胃外給予阿瑞匹坦以治療嘔吐的脂質體配制品。所述脂質體配制品在延長的時間段內是穩定的。還描述了制備穩定的阿瑞匹坦脂質體藥物配制品的方法。

背景技術

阿瑞匹坦，化學名稱為5-[[(2R,3S)-2-[(lR)-l-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-l,2-二氫-3H-l,2,4-三唑-3-酮，具有以下結構：

或三嗪酮互變異構體。

此藥物還用于預防手術后的惡心和嘔吐。阿瑞匹坦目前在美國以口服膠囊的形式可得；但是，由于患者經歷過惡心和嘔吐，因此需要適用于腸胃外或靜脈給予的替代配制品。

由于阿瑞匹坦的不良水溶性，因此制造含有阿瑞匹坦的液體配制品非常具有挑戰性。已經嘗試克服不良水溶性。例如，制備具有約1000nm的粒度的納米微粒配制品，并商業銷售(Merck)用于口服給予。此配制品的給予產生約60％-65％的生物利用度。

阿瑞匹坦的凍干水溶性前藥鹽形式，前體阿瑞匹坦(foraprepitant，EMENDMerck)，可商購用于靜脈內給予。在靜脈內給予重構的配制品后，前體阿瑞匹坦在體內迅速轉化為阿瑞匹坦。但是，重構的材料僅能穩定24小時。此外，此產品含有聚山梨醇酯80表面活性劑。眾所周知，聚山梨醇酯80會引起過敏反應，包括可能引起過敏性反應和輸注部位反應，這些可能導致死亡。為了使這些反應最小化，通常將前體阿瑞匹坦與類固醇一起給予；但是，仍然經常報告嚴重的反應。

US 2013/0317016 A1公開了含有助溶劑和表面活性劑的阿瑞匹坦的水性配制品。阿瑞匹坦溶解在助溶劑/表面活性劑體系中，并保持穩定3周。這些配制品還含有眾所周知會引起過敏反應的表面活性劑(聚山梨醇酯80、克列莫佛(cremophor)RH 40、泊洛沙姆)。此外，所述配制品包含已知會引起注射相關毒性(例如靜脈炎)的助溶劑(二甲基乙酰胺、乙醇、PEG400)。

US 2016/0082013 A1公開了用于注射給予的阿瑞匹坦乳液配制品，所述乳液配制品含有大豆油、表面活性劑、助表面活性劑、和乙醇。據報道所述配制品在延長的時間段內是穩定的，并且適用于腸胃外給予。此制劑的若干缺點包括：存在可導致脂肪超負荷(高血甘油三酯)的大豆油，存在可引起注射相關反應的油酸鈉和乙醇，可在靜脈給予期間引起疼痛的高配制品pH，以及也可引起過敏反應的高濃度蛋卵磷脂，這可能需要使用類固醇進行前驅給予。

因此，仍然需要并且實際上非常需要新的穩定配制品，以用于諸如阿瑞匹坦的藥物的給予。

發明內容

做出本發明以滿足前述需求。現已發現，解決阿瑞匹坦的不良水溶性、毒性和穩定性問題的一種手段是制備適用于靜脈內給予的阿瑞匹坦納米脂質體配制品。納米脂質體配制品還進一步提高了阿瑞匹坦的生物利用度。

本公開文本的一方面涉及一種可注射脂質體組合物，其包含：阿瑞匹坦；磷脂；雙層穩定劑；抗氧化劑；滲透調節劑和/或凍干保護劑；pH緩沖劑；和水。

在一些實施方案中，組合物的pH范圍為從約6.5至約7.5。

在一些實施方案中，組合物包含約1wt％至約12wt％的磷脂。