[發明專利]經修飾的膜型絲氨酸蛋白酶1（MTSP-1）多肽及其使用方法在審
| 申請號： | 201880053998.8 | 申請日： | 2018-06-21 |
| 公開（公告）號： | CN111107870A | 公開（公告）日： | 2020-05-05 |
| 發明（設計）人： | E·L·麥迪遜;V·紹羅什;M·波普科夫 | 申請（專利權）人： | 催化劑生物科學公司 |
| 主分類號： | A61K38/48 | 分類號： | A61K38/48;C07K14/435 |
| 代理公司： | 永新專利商標代理有限公司 72002 | 代理人： | 左路;林曉紅 |
| 地址： | 美國加利*** | 國省代碼： | 暫無信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 修飾 絲氨酸 蛋白酶 mtsp 多肽 及其 使用方法 | ||
1.一種經修飾的膜型絲氨酸蛋白酶1(MTSP-1)多肽，其包含選自I41S、Q38H、D60bT、F60eS或R、Y60gW、ins97aV、D96K、F97G、G151H或N和Q192T中的一種或多種氨基酸修飾，由此與未經修飾的活性形式的MTSP-1多肽相比，所述經修飾的MTSP-1多肽具有對于補體蛋白增加的活性/特異性，其中：
所述氨基酸修飾選自未經修飾的MTSP-1多肽中的替換、插入和/或缺失；
與不包含氨基酸修飾的未經修飾的MTSP-1多肽的活性形式相比，所述經修飾的MTSP-1多肽切割補體蛋白，以從而抑制或減少補體活化；
殘基按胰凝乳蛋白酶編號進行編號；
通過比對和胰凝乳蛋白酶編號確定相應的殘基；和
所述未經修飾的MTSP-1多肽包含SEQ ID NO：1-4中任一個中所示的氨基酸序列，
或者其包括所述氨基酸修飾的催化活性片段或形式。
2.一種經修飾的膜型絲氨酸蛋白酶1(MTSP-1)多肽，其包含氨基酸修飾，與未經修飾的活性形式的MTSP-1多肽相比，所述氨基酸修飾增加對于人補體C3蛋白切割的活性/特異性，其中：
切割在SEQ ID NO：9的殘基740和741之間，由此切割在體外以小于10nM的EC50在Q H AR↓A S H L處發生；
與不包含氨基酸修飾的未經修飾的MTSP-1多肽的活性形式相比，所述經修飾的MTSP-1多肽切割C3補體蛋白，以從而抑制或減少補體活化；
所述經修飾的MTSP-1含有至少4或至少5或至少6或至少7種氨基酸修飾；
所述氨基酸修飾選自未經修飾的MTSP-1多肽中的替換、插入和/或缺失；和
所述未經修飾的MTSP-1多肽包含SEQ ID NO：1-4中任一個中所示的氨基酸序列，
或者其包括所述氨基酸修飾的催化活性片段或形式。
3.權利要求1的經修飾的MTSP-1多肽，其中所述補體蛋白是C3。
4.權利要求1-3中任一項的經修飾的MTSP-1多肽，其在C3中切割使C3失活的靶位點。
5.權利要求1、3和4中任一項的經修飾的MTSP-1多肽，其中所述靶位點包含補體蛋白C3的殘基737-744。
6.權利要求4的經修飾的MTSP-1多肽，其中所述切割在SEQ ID NO：9的殘基740和741之間，其中切割在Q H A R↓A S H L處發生。
7.權利要求1-6中任一項的經修飾的MTSP-1多肽，其中：
對應于所述MTSP-1多肽的蛋白酶結構域的部分具有對于C3切割增加的活性，其比SEQID NO：4的MTSP-1多肽的活性大至少1倍或多于1倍；和
所述部分所對應于的MTSP-1多肽的蛋白酶結構域的氨基酸序列在SEQ ID NO：2中示出。
8.權利要求1-7中任一項的經修飾的MTSP-1多肽，其中通過蛋白酶解介導的補體蛋白C3的抑制或失活，或通過在溶血測定中測定血清補體活性，或確定與SEQ ID NO：4的未經修飾的MTSP-1多肽的蛋白酶結構域相比，經修飾的MTSP-1多肽的蛋白酶結構域的ED50的比率，在體外評價活性。
9.權利要求1至8中任一項的經修飾的MTSP-1多肽，其具有對于C3切割增加的活性，其比SEQ ID NO：4的未經修飾的MTSP-1多肽的活性大至少1.2倍或至少1.5倍。
10.權利要求1至8中任一項的經修飾的MTSP-1多肽，其具有對于C3切割增加的活性，其比SEQ ID NO：4的未經修飾的MTSP-1多肽的活性大至少3倍或至少4倍。
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