[發明專利]抗血管生成的腺病毒

在審

• 申請號: 201880051792.1
• 申請日: 2018-05-24
• 公開（公告）號: CN111448309A
• 公開（公告）日: 2020-07-24
• 發明（設計）人: 克里斯托弗·拉森;托尼·R·雷德;布萊恩·T·奧蘭斯基
• 申請（專利權）人: 埃皮辛特瑞柯斯公司
• 主分類號: C12N7/01
• 分類號: C12N7/01;C12N15/861;A61K35/761;A61P35/00;A61P9/00
• 代理公司: 北京安杰律師事務所 11627
• 代理人: 楊劍;吳立

本發明涉及表達內皮抑素、血管抑素、或內皮抑素和血管抑素的組合的重組腺病毒。本發明還涉及治療需要的受試者癌癥的方法，所述方法包含向受試者施用有效量的(i)重組腺病毒和(ii)抗血管生成劑的組合以治療受試者的癌癥。

相關申請的交叉引用

本專利申請要求于2017年5月24日提交的美國臨時申請序列號62/510,647以及2017年6月2日提交的美國臨時申請序列號62/510,647的優先權的權益。

技術領域

本發明的領域是分子生物學和病毒學，特別是重組腺病毒和使用重組腺病毒治療癌癥的方法。

背景技術

盡管對導致癌癥的潛在分子機制有著廣泛的了解，但大多數晚期癌癥仍然無法通過當前的化學療法和放射療法治愈。溶瘤病毒現在已經成為一種平臺技術，有可能顯著提高目前各種惡性腫瘤的標準治療水平(Kumar，S.et al.(2008)分子治療學現狀(CURRENTOPINION IN MOLECULAR THERAPEUTICS)10(4)：371-379；Kim，D.(2001)生物治療專家意見(EXPERT OPINION ON BIOLOGICAL THERAPY)1(3)：525-538；Kim D.(2000)ONCOGENE 19(56)：6660-6669)。這些病毒已顯示出作為溶瘤劑的前景，不僅可以通過感染-復制-裂解鏈式反應直接破壞惡性細胞，還可以間接誘導抗腫瘤免疫。這些免疫刺激特性會隨著治療性轉基因的插入和每次病毒復制時對其的復制和表達而增強。

先前開發的溶瘤病毒包括溶瘤血清5型腺病毒(Ad5)，稱為TAV-255，在正常細胞中轉錄減弱，但在癌細胞中轉錄活躍(見PCT公開號W02010/101921)。據認為，TAV-255載體實現這種腫瘤選擇性的機制是通過靶向刪除轉錄因子Pea3和E2F的三個轉錄因子(TF)結合位點，Pea3和E2F這兩個蛋白質通過與特定DNA序列結合，調節腺病毒進入宿主細胞后最早被轉錄的基因E1a的表達。

盡管迄今為止進行了努力，但仍需要改進溶瘤病毒，以治療人類受試者的癌癥和高增殖性疾病。

發明內容

本發明部分基于發現了能夠有效表達抗血管生成因子(如內皮抑素和/或血管抑素)的重組腺病毒。此外，本發明部分基于發現了當將抗VEGF抗體(如貝伐單抗)與重組腺病毒(如本文所述的表達內皮抑素和/或血管抑素的腺病毒)聯合給藥時，可以增強用抗VEGF抗體的抗癌治療。令人驚訝的是，已有發現，對于某些癌癥，單獨施用本文描述的重組腺病毒或將其與抗VEGF抗體(如貝伐單抗)聯合施藥，不僅減緩或阻止了腫瘤生長，而且還導致了腫瘤的部分和/或完全緩解。

因此，在一方面，本發明提供一種重組腺病毒，其包含編碼選自內皮抑素和血管抑素的插入到E1b-19K插入位點的第一個治療性轉基因的第一個核苷酸序列；其中，E1b-19K插入位點位于E1b-19K起始位點和E1b-55K起始位點之間。

在某些實施例中，所述重組腺病毒是5型腺病毒(Ad5)。