[發明專利]用于治療糖尿病的作為PDE1抑制劑的[1,2,4]三唑并衍生物

有效

• 申請號: 201880051513.1
• 申請日: 2018-08-03
• 公開（公告）號: CN110914273B
• 公開（公告）日: 2023-05-16
• 發明（設計）人: M.J.格寧;W.G.霍羅偉;C.D.耶蘇達森;施清
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/4985;A61P3/10
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 郭慧;彭昶

本發明提供式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X是CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂、OCH₂或CH₂O；且R是乙基、正丙基、環丙基或環丁基；條件是當X是CH₂CH₂時，則R不是環丙基；其用作人PDE1抑制劑。

本發明涉及某些人PDE1抑制劑，包含所述化合物的藥物組合物，使用所述化合物治療生理學病癥的方法，以及可用于合成所述化合物的中間體和方法。

磷酸二酯酶(PDEs)是通過控制cAMP和cGMP的水解速率來調節這些環核苷酸的細胞水平的酶。PDE1是鈣和鈣調蛋白依賴性PDE，是至少11種已知PDE家族之一。PDE1在許多組織中表達，包括大腦、心臟、肺、腎和平滑肌。此外，PDE1由三種已知同種型PDE1A、PDE1B和PDE1C的家族構成。

患有糖尿病的患者經常發展出一種形式的慢性腎臟疾病，稱為糖尿病性腎臟疾病(或糖尿病性腎病)。據估計，糖尿病性腎臟疾病可能影響多達40％的糖尿病患者。糖尿病性腎臟疾病的治療選擇有限，包括使用降低血壓的藥物，控制血糖水平、飲食和體重以及進行定期體育活動。因此，需要針對患有慢性腎臟疾病，特別是糖尿病性腎臟疾病的患者的其它治療選擇。

美國專利號9,175,010公開了某些噻吩-、呋喃-和吡啶-稠合的唑并吡啶-5-(6H)-酮類，它們是PDE1(且更特別地是PDE1B)的抑制劑，可用于治療各種生理學病癥，包括神經學、心血管和腎臟病癥。另外，歐洲專利號0?040?401公開了某些具有抗高血壓活性的取代的三唑并喹喔啉-4-酮類。

本發明提供了某些新型化合物，它們是人PDE1的抑制劑。另外，本發明提供了相對于其它人PDE，例如PDE3A、PDE4D和PDE6AB，為人PDE1A、PDE1B和PDE1C的選擇性抑制劑的某些新型化合物。此外，本發明提供了某些可能具有抗高血壓作用并且還可以改善腎血流的新型化合物。另外，本發明的化合物可以減少腎纖維化。

因此，本發明提供了式I的化合物或其藥學上可接受的鹽：

其中X是CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂、OCH₂或CH₂O；且

R是乙基、正丙基、環丙基或環丁基；

條件是當X是CH₂CH₂時，則R不是環丙基。

本發明還提供了一種治療患者的慢性腎臟疾病的方法，該方法包括向需要這種治療的患者施用有效量的式I的化合物。

本發明還提供了一種治療患者的糖尿病性腎臟疾病的方法，該方法包括向需要這種治療的患者施用有效量的式I的化合物。

本發明還提供了一種治療患者的高血壓的方法，該方法包括向需要這種治療的患者施用有效量的式I的化合物。

另外，本發明提供了式I的化合物，其用于治療。本發明進一步提供了式I的化合物，其用于治療慢性腎臟疾病。另外，本發明提供了式I的化合物，其用于治療糖尿病性腎臟疾病。另外，本發明提供了式I的化合物，其用于治療高血壓。另外，本發明提供了式I的化合物用于制備用于治療慢性腎臟疾病的藥物的用途。另外，本發明提供了式I的化合物用于制備用于治療糖尿病性腎臟疾病的藥物的用途。本發明進一步提供了式I的化合物用于制備用于治療高血壓的藥物的用途。

本發明進一步提供了一種藥物組合物，其包含式I的化合物與一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本發明進一步提供了一種用于制備藥物組合物的方法，該方法包括混合式I的化合物與一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本發明還包括用于合成式I的化合物的新型中間體和方法。