[發明專利]影響色素生產及用于治療細菌性疾病的化合物

有效

• 申請號: 201880048674.5
• 申請日: 2018-07-23
• 公開（公告）號: CN111108103B
• 公開（公告）日: 2023-10-20
• 發明（設計）人: 高一村;高鵬;李學臣;劉名
• 申請（專利權）人: 港大科橋有限公司
• 主分類號: C07D417/00
• 分類號: C07D417/00;C07D419/00;A61K31/425;A61K31/44;A61P31/04;A61P31/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 鄒宗亮

本發明提供了化合物及其衍生物、包含所述化合物和/或衍生物的組合物，以及其在預防和/或治療微生物感染和/或相關疾病或病癥中的用途。本發明的化合物和/或其衍生物可以由式(II)表示：本發明的用途包括制備一種組合物，其包含有效含量的一種或多種式(II)的化合物，所述組合物可用于預防和/或治療微生物感染和/或相關疾病或病癥。在一實施方案中，所述微生物感染是細菌感染。更具體地說，所述細菌感染是葡萄球菌感染。

相關申請的交叉引用

本申請要求2017年7月21日提交的美國臨時申請第62/535,540號及2018年7月23日提交的美國非臨時申請第16/041,838號的優先權，其公開內容通過引用并入本文。

技術領域

本發明涉及化合物及其衍生物、包含所述化合物和/或衍生物的組合物，及其在治療微生物感染和/或相關疾病或病癥中的用途。更具體地，本發明的化合物、衍生物、包含所述化合物或衍生物的組合物、以及其用途可用于細菌感染。

背景技術

金黃色葡萄球菌是社區和醫院中的主要人類病原體，可引起多種感染，包含從無害感染到危及生命的狀況[18]。隨著耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)在醫院和社區中廣泛傳播，治療金黃色葡萄球菌相關感染變得越來越困難[19]。葡萄球菌黃素已被證明是促使細菌入侵的重要因素[1]。位于操縱子中的五個基因，crtOPQMN,負責色素的生物合成，操縱子的轉錄由crtO上游的σ^B依賴性啟動子驅動，并以crtN基因下游的終止子終止[2]。賦予金黃色葡萄球菌金黃顏色的色素還使其抵抗活性氧(ROS)和中性粒細胞的攻擊[3]。帶有色素的細菌會對宿主免疫防御的抵抗力增強[4]。

在小鼠皮下感染模型中，感染野生型金黃色葡萄球菌的動物比感染未帶有色素的細菌的動物具有更高的細菌載量和更大的可見病灶[4]。在小鼠全身性金黃色葡萄球菌感染模型中還顯示出類胡蘿卜素合成缺陷的細菌菌株之毒力降低[3]。體外和體內數據表明，阻斷色素合成可能降低致病性。

脫水角鯊烯合酶(CrtM)催化生物合成途徑的第一步，基于毒力因子中和作用，CrtM被證明是抗感染治療目標之一。二苯胺被認為是高摩爾濃度的4,4-脫水角鯊烯脫氫酶(CrtN)的抑制劑[5]。CrtN的另一種潛在抑制劑萘替芬為一種FDA批準的抗真菌化合物，其可在不同的小鼠感染模型中降低細菌載量[6]。然而，仍然需要新的化合物以及該化合物制備用來預防和/或治療微生物感染的組合物的用途。

發明內容

本發明提供了化合物及其在預防和/或治療微生物感染和/或相關疾病或病癥中的用途。在本發明的第一方面，本發明提供的化合物和/或其衍生物可以由式(II)表示：

其中R1選自：

任何四元、五元、六元、七元、八元、九元、十元、十一元、或十二元雜環基、環烯基、或環烷基，

其中R3及R4獨立地或共同地選自包括氫；氟；氯；溴；碘；羥基；氰；(C_1-4)烷基包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基；(C_2-4)烯基包含乙烯基、丙烯基、丁烯基，其中雙鍵任選位于烯基碳鏈的任何位置及其任何烯基構象異構體上；炔基；芳烷基；烷芳基；鹵代烷基；雜烷基；芳基；雜環基；環烷基；環烯基；環炔基；羥烷基；氨烷基；氨基；烷氨基；芳氨基；二甲胺基；烷芳氨基；二芳氨基；酰氨基；羥基；硫醇基；硫代烷基；烷氧基；烷硫基；烷氧基烷基；芳氧基；芳基烷氧基；酰氧基；硝基；氨基甲酰基；三氟甲基；苯氧基；芐氧基；膦酸；磷酸酯；磺酸(-SO₃H)；磺酸酯；磺酰胺；烷芳基；芳烷基；氨基甲酸酯；氨基；烷氨基；芳氨基；二烷氨基；烷芳氨基；二芳氨基；烷硫基；雜烷基；烷基三苯基膦；雜環基；酮(＝O)；醚(-OR10)；及酯(-COOR11和-OC(＝O)R11)所組成的組,