[發明專利]向α,β-不飽和酮導入取代基的方法和利用了該方法的前列腺素類的合成方法

有效

• 申請號: 201880048494.7
• 申請日: 2018-05-29
• 公開（公告）號: CN110959009B
• 公開（公告）日: 2023-02-28
• 發明（設計）人: 鈴木正昭;古山浩子
• 申請（專利權）人: 國立研究開發法人國立長壽醫療研究中心
• 主分類號: C07F7/18
• 分類號: C07F7/18;C07C405/00
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 金世煜;李書慧

本發明提供一種向α,β?不飽和酮導入取代基的方法和利用了該方法的前列腺素類的合成方法，所述向α,β?不飽和酮導入取代基的方法是向α,β?不飽和酮的α位和β位導入取代基的方法，不僅能夠用于基于三成分連結法的前列腺素類的合成，而且對于合成所需的各3個成分中的任一種都不需要過量的使用量，并且催化劑不使用毒性強的重金屬，不使用對生物體毒性強的溶劑，能夠利用一鍋法操作以高收率合成。本發明的向α,β?不飽和酮導入取代基的方法的特征在于是向α,β?不飽和酮的α位碳和β位碳導入取代基的方法，具備：第一工序，將烷基鋰和在烯基的乙烯基位置鍵合了錫而成的三烷基烯基錫進行混合；第二工序，將該第一工序的混合物和二烷基鋅進行混合；第三工序，將該第二工序的混合物和α,β?不飽和酮進行混合；第四工序，將該第三工序的混合物和三氟甲烷磺酸酯化合物進行混合。

技術領域

本發明涉及能夠在α,β-不飽和酮的α位碳和β位碳以一鍋法導入任意的取代基的方法和利用了該方法的前列腺素類的合成方法。

背景技術

以取代α,β-不飽和酮的吸電子基團而得的共軛結構為特征的反應容易受到軟親核試劑(例如穩定的碳負離子、烷基鋰或由格氏試劑和銅鹽制備的有機銅試劑等)對β位的攻擊(所謂的邁克爾加成)，作為各種化合物的碳骨架形成反應的利用價值高。

如果能夠在α,β-不飽和酮的烯烴的雙鍵(即α位碳和β位碳)導入任意的取代基，則能夠進一步合成各種有用化合物。例如前列腺素(PG)類如下述化學結構式所示具有在作為α,β-不飽和酮之一的4-羥基-2-環戊烯-1-酮的α位和β位導入了α鏈取代基和ω鏈取代基的結構。因此，如果向α,β-不飽和酮的α位和β位導入任意的取代基，則能夠合成各種前列腺素。

前列腺素(PG)是有助于維持生物體的動態平衡的超微量生理活性物質，除了末梢系統，還顯示出睡眠、發熱、疼痛、神經保護等中樞系統的作用，受到極大的關注。然而，天然物中PG類的含量極其微量，難以從天然物中獲取。因此，1969年由Corey提出了經由科里內酯的天然型PG的合成路徑，之后進行了大量的合成研究。

在這些合成研究中，本發明人等在世界上首次開發的在一鍋法內在環戊烯酮化合物的5元環部位連結α-側鏈和ω-側鏈部位而一次性導出PG全部碳骨架的“三成分連結法”是能夠顯著減少工序數的理想的合成方法，被稱為PG合成的最佳核心反應(非專利文獻1、2)。

三成分連結法如上述化學式所示是如下的方法：首先，進行具有ω側鏈結構的有機銅配合物與4-羥基-2-環戊烯-1-酮的1,4-加成反應。然后，不取出產物，在氯化有機錫化合物和六甲基磷酰三胺(HMPA)存在下在THF中在同一反應容器內連續進行體系內產生的金屬烯醇與具有α側鏈結構的鹵素化合物(過量使用)的反應。根據該三成分連結法，可以以短時間合成天然PG類，進而還可實現作為化學性穩定的人工PG的異卡巴環素的合成。

另外，作為該三成分連結法的改進方法，還開發了通過使用有機鋅酸根型配合物來代替有機銅配合物，從而不使用銅等重金屬、毒性強的氯化有機錫化合物的方法(非專利文獻3、4)。

并且，進一步利用該方法而研制了15R-TIC(腦中特異性表達的IP2受體配體)，還開拓了新的PG類的腦PET研究(非專利文獻5～7)。

現有技術文獻

非專利文獻

非專利文獻1:Suzuki,M.；Yanagisawa,A.；Noyori,R.J.Am.Chem.Soc.1985,107,3348-3349.

非專利文獻2:Suzuki,M.；Yanagisawa,A.；Noyori,R.J.Am.Chem.Soc.1988,110,4718-4726.