[發明專利]用于制備膽汁酸衍生物的方法和中間體

在審

• 申請號: 201880047896.5
• 申請日: 2018-06-22
• 公開（公告）號: CN110945006A
• 公開（公告）日: 2020-03-31
• 發明（設計）人: R·佩里恰里;A·焦伊洛;加布里埃爾·加爾文;羅納德·D·路易斯;馬修·亞尼克;金明九;弗雷德·羅納德·萊烏辛克;巴爾特吉安·科寧;托馬斯·亨塞爾
• 申請（專利權）人: 英特塞普特醫藥品公司
• 主分類號: C07J41/00
• 分類號: C07J41/00;C07J43/00
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 高瑜;鄭霞

1.一種制備式I的化合物

或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或氨基酸、硫酸鹽或葡糖苷酸共軛物、或前藥的方法，

其中：

R¹是OH、烷氧基或氧代；

R²和R³各自獨立地是H、OH、OSO₃H、OCOCH₃、OPO₃H₂、鹵素或任選地被一個或多個鹵素或OH取代的烷基，或R²和R³與它們所附接的碳原子一起形成羰基；

R⁴是H、鹵素、任選地被一個或多個鹵素或OH取代的烷基、烯基或炔基；

R⁵和R⁶各自獨立地是H、OH、OSO₃H、OCOCH₃、OPO₃H₂、鹵素或任選地被一個或多個鹵素或OH取代的烷基，或R⁵和R⁶與它們所附接的碳原子一起形成羰基；

R⁷是OH、OSO₃H、SO₃H、OSO₂NH₂、SO₂NH₂、OPO₃H₂、PO₃H₂、CO₂H、C(O)NHOH、NH(CH₂)₂SO₃H、NHCH₂CO₂H或任選取代的四唑基、噁二唑基、噻二唑基、5-氧代-1,2,4-噁二唑基、5-氧代-1,2,4-噻二唑基、噁唑烷-二酮基、噻唑烷-二酮基、3-羥基異噁唑基、3-羥基異噻唑基、嘧啶、3,5-二氟-4-羥苯基或2,4-二氟-3-羥苯基；

R⁸、R⁹和R¹⁰各自獨立地是H、OH、鹵素或任選地被一個或多個鹵素或OH取代的烷基，或R⁸和R⁹與它們所附接的碳原子一起形成3-至6-元碳環或雜環，該雜環包含1或2個選自N、O和S的雜原子，或R⁹和R¹⁰與它們所附接的碳原子一起形成3-至6-元碳環或雜環，該雜環包含1或2個選自N、O和S的雜原子；

m是0、1或2；

n是0或1；以及

p是0或1；

該方法包括使式I-4的化合物與鹵化試劑反應以提供式I-5a的化合物的步驟

其中X是其中R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰可以被R¹¹或另一保護基保護。

2.如權利要求1所述的方法，其中式I的化合物是式I-9的化合物

或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或氨基酸、硫酸鹽或葡糖苷酸共軛物、或前藥。

3.如權利要求1所述的方法，其中式I的化合物是式II的化合物

或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或氨基酸、硫酸鹽或葡糖苷酸共軛物、或前藥。

4.如權利要求1所述的方法，其中式I的化合物是式III的化合物

或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或氨基酸、硫酸鹽或葡糖苷酸共軛物、或前藥，其中R²和R⁵是OH。

5.如權利要求1所述的方法，其中式I的化合物是式100的化合物

6.如權利要求1所述的方法，其中鹵化劑是溴化劑。

7.如權利要求1所述的方法，其中鹵化試劑是碘化試劑。