[發明專利]氨吡啶TTS

在審

• 申請號: 201880046222.3
• 申請日: 2018-07-12
• 公開（公告）號: CN110869009A
• 公開（公告）日: 2020-03-06
• 發明（設計）人: R·凱科特
• 申請（專利權）人: LTS勒曼治療系統股份公司
• 主分類號: A61K9/70
• 分類號: A61K9/70;A61K31/4409;A61P25/28
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 劉學媛

本發明涉及用于氨吡啶皮膚給藥的透皮治療系統，包含不可滲透活性成分的背襯層、壓敏粘合性儲庫層和任選的可剝離的保護層，其中該壓敏粘合性儲庫層由氨吡啶和至少一種不含游離羧酸和/或羧酸根的基質聚合物形成，并且其中在基質聚合物中氨吡啶的含量為＜5重量％。由于在儲庫層中缺少羧酸和/或羧酸根以及低的裝載量，確保了該系統以比現有技術中已知的顯著更高的給藥速率給藥活性成分，其中實現了與已知系統相比相當的活性成分熱力學活性。本發明還涉及用于制備相應的透皮治療系統的方法。

本發明涉及用于氨吡啶(fampridine)給藥的透皮治療系統，其包含不可滲透活性成分的背襯層、壓敏粘合性儲庫層和任選的可再剝離的保護層，并且涉及其制備方法。

氨吡啶(4-氨基吡啶)可逆地抑制神經細胞中的大量鉀通道。活性成分保持神經的動作電位并且因此可抑制患者中多發性硬化癥(MS)的神經癥狀；尤其是，可通過用氨吡啶治療來改善對行動能力的破壞。

多發性硬化癥是中樞神經系統的慢性炎癥性疾病，其會侵害大腦、脊髓或視神經。這種疾病的起因被認為是自身免疫反應。身體的炎癥和免疫細胞錯誤地攻擊身體自身的組織。這導致神經纖維(髓鞘)的包膜層的破壞并對神經纖維自身產生損害，結果是神經刺激在受影響的纖維中傳遞較差。在其正常功能中，包膜層類似于電纜的絕緣層圍繞神經軸突，并且對于確保神經脈沖以適當的速度到達期望的位置是必要的。如果包膜層損壞，這就不再可能。

氨吡啶尤其在美國、澳大利亞和德國被批準作為用于治療多發性硬化癥的藥物。該藥物以商品名以片劑形式銷售，通常必須每天服用兩次，劑量為10mg。這種給藥形式的缺點是患者必須定期服用片劑，并且難以在體內實現均勻的活性成分水平。

近些年，透皮治療系統(TTS)作為給藥形式廣泛用于治療多種疾病的普遍，因為它們與常規的給藥形式相比具有優勢。這些優勢尤其在于精確和恒定地釋放活性成分，這對于實現血漿中活性成分的恒定濃度是必要的。另外，可避免首過效應(First-Pass-Effekt)并可提高依從性，因為患者不必定期服用片劑。與其它局部施用系統例如軟膏或乳膏相比，透皮治療系統的優勢在于，它們可在精確的區域上、并因此精確劑量地施用，并且沒有軟膏意外擦除和污染其它皮膚位置的風險。另外，軟膏或片劑必須定期施用，因為其通常不可能實現活性成分的延遲釋放。

多年來，認為在透皮治療系統中使用活性成分是沒有問題的，并因此認為這種施用形式可用于各種活性成分。然而，近年來被證實有誤，因為活性成分通過皮膚的分子運輸構成限制因素。對于許多活性成分而言運輸通過角質層的外皮層太緩慢，使得不能夠實現有效的釋放和因此活性成分在血漿中的有效濃度。在商業水平上，因此通過透皮治療系統釋放活性成分僅限于少數非常強效的活性成分。可在例如Wiedersberg等人J.ControlledRelease，190(2014)第150-156頁發現這方面的綜述。

JP 2015 110 539中描述了含有4-氨基吡啶作為活性成分的透皮治療系統。透皮治療系統在壓敏粘合性儲庫層中含有5至20重量％氨吡啶，然而基質聚合物應具有相對于活性成分而言0.13的最小羧酸根含量。與例如具有羥基基團的基質聚合物相比，活性成分改進的穩定性應由羧基基團產生。另外，對于含有羥基基團的基質聚合物而言，觀察到隨時間釋放速率的劇烈波動。

上述教導的問題在于，在釋放系統中非常高的活性成分濃度(5至20重量％)。這是由基質聚合物中的羧基基團引起的，羧基基團在一方面確實允許改進活性成分在基質聚合物中的溶解度(通過與胺單元形成鹽)，但是在另一方面阻礙活性成分向皮膚的完全釋放，使得即使TTS仍含有大量的活性成分，而未達到藥學有效的釋放水平。

在透皮治療系統中，高活性成分含量與缺點有關。這些缺點在于，在制備中需要更多活性成分，并且用過的貼劑仍含有相對大量的必須被處理的活性成分。另外，還出于藥物安全性的原因，在透皮治療系統中力求避免高的活性成分含量。因此，具有低活性成分含量的透皮治療系統將更經濟、對環境更友好并且更安全。

因此，本發明的目的是開發用于釋放氨吡啶的透皮治療系統，其活性成分含量低，并且其中在預期釋放時間段內從TTS盡量釋放氨吡啶。