[發(fā)明專利]作為ROCK抑制劑的5元和二環(huán)雜環(huán)酰胺

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201880045773.8
• 申請日: 2018-07-11
• 公開（公告）號: CN110869363A
• 公開（公告）日: 2020-03-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: P·W·格倫茨;V·拉德基塔;I·德盧卡;G·O·托拉;T·K·瑪莎勒;R·坦吉拉拉;K·泰亞加拉簡
• 申請（專利權(quán)）人: 百時美施貴寶公司
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;C07D231/20;C07D231/22;C07D231/56;C07D401/04;C07D417/12;C07D417/14;C07D491/04;C07D495/04;C07D519/00;A61P21/00;A61P9/00;A61P29/00
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務(wù)所 11494
• 代理人: 封新琴

1.一種式(I)化合物或其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽，

其中：

環(huán)A選自包含碳原子及1至4個選自N、O和S的雜原子的5元雜芳基，及二環(huán)雜環(huán)；

R¹選自H和C_1-4烷基；

R^1a為C(O)R⁴；或R¹和R^1a同與其連接的氮原子一起形成式(Ia)的環(huán)；

R²選自H、C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、-(CR¹⁰R¹⁰)_nC_3-10碳環(huán)，和包含碳原子及1至4個選自N、NR⁸、O和S(O)_p的雜原子的-(CR¹⁰R¹⁰)_n-4至15元雜環(huán)，其中所述烷基、烯基、炔基、碳環(huán)和雜環(huán)經(jīng)1至4個R⁷取代；

R³在每次出現(xiàn)時獨立地選自H、鹵素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基硫基、C_1-4鹵烷基、-CH₂OH、-OCH₂F、-OCHF₂、-OCF₃、CN、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)、-N(C_1-4烷基)₂、-CO₂H、-CH₂CO₂H、-CO₂(C_1-4烷基)、-CO(C_1-4烷基)、-CH₂NH₂、-CONH₂、-CONH(C_1-4烷基)、-CON(C_1-4烷基)₂、-OCH₂CO₂H、-NHCO(C_1-4烷基)、-NHCO₂(C_1-4烷基)、-NHSO₂(C_1-4烷基)、-SO₂NH₂、-C(＝NH)NH₂、碳環(huán)和雜環(huán)，其中所述烷基、烯基、烷氧基、烷基硫基、鹵烷基、碳環(huán)和雜環(huán)經(jīng)0至4個R⁹取代；

R⁴選自-(CR¹⁰R¹⁰)_nC_3-10碳環(huán)，和包含碳原子及1至4個選自N、NR⁸、O和S(O)_p的雜原子的-(CR¹⁰R¹⁰)_n-4至15元雜環(huán)；其中所述碳環(huán)和雜環(huán)經(jīng)1至4個R⁷取代；

R⁵為H；或R²和R⁵一起形成＝O；或R²和R⁵同與二者連接的碳原子一起形成碳環(huán)或雜環(huán)，其中所述碳環(huán)和雜環(huán)經(jīng)1至4個R⁷取代；

R⁶選自H、C_1-4烷基、-(CR¹⁰R¹⁰)_nC_3-10碳環(huán)，和包含碳原子及1至4個選自N、NR⁸、O和S(O)_p的雜原子的-(CR¹⁰R¹⁰)_n-4至15元雜環(huán)，其中所述烷基、烯基、碳環(huán)和雜環(huán)經(jīng)1至4個R⁷取代；條件是R²、R⁵和R⁶不均為H；

R⁷在每次出現(xiàn)時獨立地選自H、＝O、NO₂、鹵素、C_1-7烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、CN、OH、CHF₂、CF₃、-(CH₂)_n-CO₂H、-(CH₂)_n-CO₂(C_1-4烷基)、-(CH₂)_n-NR⁸R⁸、-NHCOH、-NHCO(C_1-4烷基)、-NHCOCF₃、-NHCO₂(C_1-4烷基)、-NHCO₂(CH₂)₂O(C_1-4烷基)、-NHCO₂(CH₂)₃O(C_1-4烷基)、-NHCO₂(CH₂)₂OH、-NHCO₂(CH₂)₂NH₂、-NHCO₂(CH₂)₂N(C_1-4烷基)₂、-NHCO₂CH₂CO₂H、-CH₂NHCO₂(C_1-4烷基)、-NHC(O)NR⁸R⁸、-NHSO₂(C_1-4烷基)、-S(O)_p(C_1-4烷基)、-SO₂NH₂、-SO₂NH(C_1-4烷基)、-SO₂N(C_1-4烷基)₂、-SO₂NH(CH₂)₂OH、-SO₂NH(CH₂)₂O(C_1-4烷基)、-(CH₂)_n-CONR⁸R⁸、-O(CH₂)_n-碳環(huán)、-O(CH₂)_n-雜環(huán)、-NHCO-碳環(huán)、-NHCO-雜環(huán)、-(CH₂)_n-碳環(huán)，和包含碳原子及1至4個選自N、NR⁸、O和S(O)_p的雜原子的-(CH₂)_n-雜環(huán)，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環(huán)和雜環(huán)經(jīng)0至4個R⁹取代；

R⁸在每次出現(xiàn)時獨立地選自H、C_1-6烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、-(CH₂)_n-C(O)C_1-4烷基、-(CH₂)_n-C(O)碳環(huán)、-(CH₂)_n-C(O)雜環(huán)、-(CH₂)_n-C(O)NR^aR^a、-(CH₂)_n-NR^aC(O)C_1-4烷基、-(CH₂)_n-C(O)OC_1-4烷基、-(CH₂)_n-C(O)C_1-4烷基、-(CH₂)_n-C(O)O-碳環(huán)、-(CH₂)_n-C(O)O-雜環(huán)、-(CH₂)_n-SO₂烷基、-(CH₂)_nSO₂碳環(huán)、-(CH₂)_n-SO₂雜環(huán)、-(CH₂)_n-SO₂NR^aR^a、-(CH₂)_n-碳環(huán)和-(CH₂)_n-雜環(huán)，其中所述烷基、碳環(huán)和雜環(huán)經(jīng)0至4個R⁹取代；

或者，R⁸和R⁸同與其連接的氮原子一起形成經(jīng)0至4個R⁹取代的4至10元雜環(huán)；

R⁹在每次出現(xiàn)時獨立地選自鹵素、OH、＝O、CN、NO₂、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、CO(C_1-4烷基)、CO₂H、CO₂(C_1-4烷基)、-(CHR¹⁰)_nNR^aR^a、S(O)_p(C_1-4烷基)、-(CHR¹⁰)_nCONR^aR^a、-(CHR¹⁰)_nNR^aCO(C_1-4烷基)、-(CHR¹⁰)_nOCONR^a(CH₂)_nCO₂R^a、S(O)_pC_1-4烷基、S(O)_pNR^aR^a、-O(CHR¹⁰)_n碳環(huán)、-O(CHR¹⁰)_n雜環(huán)、-O(CHR¹⁰)_nNR^aR^a及-(CR¹⁰R¹⁰)_n-4至10元雜環(huán)，其中所述烷基、烷氧基、碳環(huán)和雜環(huán)經(jīng)0至4個R^b取代；

R¹⁰在每次出現(xiàn)時獨立地選自H和C_1-4烷基；

R¹¹獨立地選自H和任選地經(jīng)以下取代的C_1-3烷基：鹵素、C_1-4烷氧基、OH、CN、-CO₂H、-CO₂(C_1-4烷基)、-CO(C_1-4烷基)、-CONH₂、-CONH(C_1-4烷基)及-CON(C_1-4烷基)₂；

R¹²和R¹³獨立地選自H、OH、經(jīng)0至4個R^d取代的-OC_1-3烷基、經(jīng)0至4個R^d取代的C_1-3烷基；

R^a在每次出現(xiàn)時獨立地選自H、C_1-4烷基、-(CH₂)_nOH、CO(C_1-4烷基)、COCF₃、CO₂(C_1-4烷基)、-CONH₂、-CONH-C_1-4亞烷基-CO₂(C_1-4烷基)、C_1-4亞烷基-CO₂(C_1-4烷基)、R^c、CO₂R^c和CONHR^c；或者，R^a和R^a同與其連接的氮原子一起形成4至10元雜環(huán)，其中所述烷基、亞烷基和雜環(huán)經(jīng)0至4個R^b取代；

R^b在每次出現(xiàn)時獨立地選自＝O、OH、鹵素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、OCF₃、OC(O)C_1-4烷基、NH₂、NO₂、N(C_1-4烷基)₂、CO(C_1-4烷基)、CO(C_1-4鹵烷基)、CO₂H、CO₂(C_1-4烷基)、CONH₂、-CONH(C_1-4烷基)、-CON(C_1-4烷基)₂、-CONH-C_1-4亞烷基-O(C_1-4烷基)、-CONH-C_1-4亞烷基-NH(C_1-4烷基)、-CONH-C_1-4亞烷基-N(C_1-4烷基)₂、-C_1-4亞烷基-O-P(O)(OH)₂、-NHCO₂(C_1-4烷基)、-R^c、COR^c、CO₂R^c和CONHR^c，其中所述烷基和烷氧基經(jīng)0至2個R^d取代；

R^c在每次出現(xiàn)時獨立地選自-(CH₂)_n-C_3-6環(huán)烷基、-(CH₂)_n-苯基，和含有碳原子及1至4個選自以下的雜原子的-(CH₂)_n-5至6元雜環(huán)：N、NH、N(C_1-4烷基)、O和S(O)_p；其中每一環(huán)部分經(jīng)0至2個R^d取代；

R^d在每次出現(xiàn)時獨立地選自＝O、鹵素、OH、C_1-4烷基、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)₂、C_1-4烷氧基和-NHCO(C_1-4烷基)；

n在每次出現(xiàn)時獨立地選自0、1、2、3和4；及

p在每次出現(xiàn)時獨立地選自0、1和2。