[發(fā)明專利]注射用組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201880045596.3
• 申請(qǐng)日: 2018-07-06
• 公開（公告）號(hào): CN110876259B
• 公開（公告）日: 2023-08-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 金曉珍;金成俊;李慜璟;李圣雅;尹美永
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 怡諾安有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/00
• 分類號(hào): A61K9/00;A61K31/4184;A61K31/352;A61K47/26;A61K9/08;A61K9/19
• 代理公司: 北京市中倫律師事務(wù)所 11410
• 代理人: 楊黎峰;石寶忠

本公開涉及一種具有改善的穩(wěn)定性的注射用組合物，其包含由式1表示的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和作為穩(wěn)定劑的選自甘露醇、海藻糖、乳糖和葡萄糖中的一種或多種。

技術(shù)領(lǐng)域

本公開涉及一種注射用組合物及其制備方法，所述注射用組合物包含(S)-4-((5,7-二氟苯并二氫吡喃-4-基)氧基)-N,N-2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

背景技術(shù)

由下式1表示的(S)-4-((5,7-二氟苯并二氫吡喃-4-基)氧基)-N,N-2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酰胺是分子量為387.39的藥物活性成分：

[式1]

該化合物是藥物原料，其具有用于預(yù)防和治療由酸泵拮抗活性介導(dǎo)的疾病的用途，所述疾病包括(但不限于)胃腸道疾病例如胃食管疾病、胃食管反流疾病、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、NSAID誘發(fā)的潰瘍、胃炎、幽門螺桿菌感染、消化不良、功能性消化不良、Zollinger-Ellison綜合征、非糜爛性反流疾病(NERD)、內(nèi)臟牽涉性痛、胃灼熱(purosis)、惡心、食管炎、吞咽困難、流涎癥、氣道病變或哮喘。

但是，該化合物的水溶解度非常低(0.02mg/ml，pH?6.8)，在酸性條件下會(huì)增加(0.7mg/ml，pH?3.0)，但不足以產(chǎn)生顯著的作用。它是水不溶性的，并且特別是在中性或更高pH的環(huán)境下具有非常低的溶解度，因此很難通過其在水溶液中的溶解和穩(wěn)定來將其配制成制劑。而且，其降解產(chǎn)物在酸性條件下增加，從而導(dǎo)致差的穩(wěn)定性并對(duì)鹽的選擇產(chǎn)生限制。此外，在使用增溶劑例如表面活性劑等來改善溶解度的情況下，需要過量的賦形劑，因此造成困難。

為了將通常具有非常低的水溶性的藥物(包括由上式1表示的化合物)開發(fā)成注射用組合物，需要過量的增溶劑和有機(jī)溶劑。然而，在藥物組合物中含有大量的增溶劑和有機(jī)溶劑的情況下，存在的問題是在施用高劑量的此類成分時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)超敏反應(yīng)。

例如，通過使用高粘性的聚山梨酯來增溶多西他賽(一種眾所周知的水溶性差的藥物)。在這種情況下，在其制備過程中會(huì)出現(xiàn)問題，因?yàn)殡y以執(zhí)行對(duì)于制備注射用制劑至關(guān)重要的0.22μm過濾工藝。此外，還存在由于使用高劑量的聚山梨酯而可能發(fā)生超敏反應(yīng)的問題。

國際專利WO99/24073號(hào)公開了通過某種環(huán)糊精增加多西他賽的水溶性。所述專利包括將多西他賽溶解在少量乙醇中，在其中添加乙?；?環(huán)糊精(Ac-γ-CD)或羥丙基β-環(huán)糊精(HP-β-CD)，以及將所得混合物溶液溶解在水性溶劑中的工序。而且，它公開了一種用于從上述所得溶液中除去乙醇并將所得殘留物冷凍干燥以制備冷凍干燥的組合物的方法。然而，根據(jù)上述專利，存在的缺點(diǎn)在于，使用非常大量的環(huán)糊精來增溶多西他賽，從而導(dǎo)致：大量的凍干產(chǎn)品、非常低的商業(yè)生產(chǎn)率和用于溶解多西他賽的乙醇將殘留的非常高的可能性。

另外，歐洲專利No.2,409,699描述了一種組合物，其包含羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)和甘氨酸以穩(wěn)定伏立康唑(一種水溶性差的藥物)，但是其在長期加速或應(yīng)力條件下保持穩(wěn)定性的作用仍然不足。

換句話說，在如上所述的大多數(shù)水溶性低的藥物的情況下，很難將它們開發(fā)成使得其具有可用作注射劑的高溶解度同時(shí)具有優(yōu)異的穩(wěn)定性的制劑。

因此，需要研究該化合物的制劑，該制劑不使用可能對(duì)注射劑具有不良影響的增溶劑如乙醇或聚山梨酯，同時(shí)具有優(yōu)異的穩(wěn)定性并確保足以用作注射劑的溶解度。

因此，關(guān)于由式1表示的化合物，本發(fā)明人試圖開發(fā)一種熱力學(xué)上非常穩(wěn)定的可注射制劑，同時(shí)具有優(yōu)異的水溶性和穩(wěn)定性，從而完成包含由式1表示的化合物的注射用組合物。

現(xiàn)有技術(shù)參考

專利文件

國際專利No.WO99/24073