[發明專利]用于制備SGLT2抑制劑和其中間體的方法

在審

• 申請號: 201880045451.3
• 申請日: 2018-05-09
• 公開（公告）號: CN110869380A
• 公開（公告）日: 2020-03-06
• 發明（設計）人: 米林德·伽普爾;桑杰·庫瑪·莎瑪;桑德斯·維什瓦斯勞;普拉薩德·維查爾;迪帕克·瓦拉爾
• 申請（專利權）人: 皮拉馬爾企業有限公司
• 主分類號: C07H15/203
• 分類號: C07H15/203
• 代理公司: 北京清亦華知識產權代理事務所(普通合伙) 11201
• 代理人: 宋融冰

本發明涉及一種工業上可行且經濟上可行的方法，用于以顯著高的產率和純度制備式Ⅴ的貝格列嗪(Bexagliflozin)。

發明領域

本發明涉及用于制備在本文中由式Ⅴ化合物表示的貝格列嗪(Bexagliflozin)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[4-(2-環丙基氧乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6-(羥甲基)噁烷-3,4,5-三醇，其鹽、水合物、溶劑化物和它們的中間體的改進方法。

發明背景

以下對現有技術的討論旨在在適當的技術上下文中提出本發明，并使其重要性被適當地理解。除非有相反的明確說明，否則不應將本說明書中對任何現有技術的引用解釋為明確或隱含地承認該技術是本領域公知的或形成本領域公知常識的一部分。

貝格列嗪(式V)是鈉-葡萄糖共轉運蛋白2(SGLT2)的抑制劑，該化合物經研究用于降低II型糖尿病(T2DM)和中度腎功能不全的患者的血紅蛋白A1c(HbA1c)水平。該化合物用于糖尿病和相關病狀的治療性干預，SGLT2位于腎近端小管中，并且據報道是造成腎臟大部分葡萄糖重吸收的原因。

貝格列嗪，活性成分在化學上也稱為(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[4-(2-環丙基氧乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6-(羥甲基)噁烷-3,4,5-三醇，并且結構上由下式表示。

貝格列嗪是一種重要的抗糖尿病藥物，用于改善II型糖尿病患者的血糖控制。多種用于制備貝格列嗪及其中間體的方法在本領域中是已知的。

美國專利No.7,838,499(通過引用的方式將其并入本文)；該專利公開了貝格列嗪以及制備貝格列嗪的方法，如下方案-1所示。

方案-1：

美國專利No.9,006,403(通過引用的方式將其并入本文)公開了結晶形式的(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苯甲基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇，用于制備它的雙(L-脯氨酸)絡合物的方法，如方案-1中所述。

PCT國際公開WO2013/152654公開了用turbo格氏試劑(Grignard reagent)制備貝格列嗪的方法，如下面方案-2所示。

方案-2：

美國專利9,062,087B2(通過引用的方式將其并入本文)公開了如方案-3中所示的化合物的制備。

方案-3：

上述方法利用了劇烈的反應條件、更多的單元操作；通過色譜法的額外純化以獲得高的對映異構體和化學純度，這導致了產率的損失，這對于商業生產以及從工廠規模角度而言都是不期望的。

現有的方法正遭受諸如繁瑣的過程、產率損失、反應周期時間長、更多的能量消耗、人力的浪費以及更多庫存以及單元操作等缺點的困擾。

本發明的發明人已經開發了一種改進的方法，該方法解決了與現有技術中報道的方法有關的問題。本發明的方法不涉及更多的單元操作。而且，該方法不需要關鍵的后處理步驟。因此，本發明提供了一種用于制備貝格列嗪的方法，該方法是簡單的、有效的、具有成本效益的、為原位轉化反應，其通過設計最佳條件降低了流出物負荷，是環境友好的并且可大規模商業推廣操作。

發明內容

一方面，本發明涉及一種用于制備貝格列嗪的改進方法。