[發(fā)明專利]用于腫瘤特異性細胞消耗的化合物和方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201880045359.7
• 申請日: 2018-07-06
• 公開（公告）號: CN111094346A
• 公開（公告）日: 2020-05-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 帕斯卡·梅希爾;安妮·古比耶;凱文·莫爾德;約瑟芬·薩利姆;貝特里茲·古耶內(nèi)切亞·科爾佐;塞爾吉奧·克薩達;卡爾·佩格斯;弗雷德里克·阿爾斯·瓦爾加斯;伊莎貝爾·索羅蒙;約瑟夫·馬比特;斯蒂芬妮·霍普利
• 申請（專利權(quán)）人: 塔斯克療法有限公司;癌癥研究技術(shù)有限公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;C07K14/55;A61K39/00
• 代理公司: 廣州華進聯(lián)合專利商標(biāo)代理有限公司 44224
• 代理人: 黃愛嬌

描述了人IgG2抗CD25抗體，其中該抗體消耗CD25細胞，特別是腫瘤浸潤性調(diào)節(jié)性T細胞。該抗體可用于治療癌癥，例如用于治療實體瘤和血液學(xué)癌癥。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明在癌癥免疫療法領(lǐng)域內(nèi)，涉及人IgG2抗CD25抗體和治療癌癥的方法，包括治療腫瘤的方法，其中該方法涉及使用針對CD25的人IgG2抗體。

背景技術(shù)

癌癥免疫療法涉及使用對象自身的免疫系統(tǒng)來治療或預(yù)防癌癥。免疫療法利用了這樣一個事實，即癌細胞表面上通常具有可以被免疫系統(tǒng)檢測到的細微不同的分子。這些分子或癌癥抗原是最常見的蛋白質(zhì)，但也包括諸如碳水化合物的分子。因此，免疫療法涉及通過這些靶抗原激發(fā)免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細胞。但是，惡性腫瘤，特別是實體瘤，可以通過腫瘤細胞固有的和由腫瘤微環(huán)境的成分介導(dǎo)的各種機制逃避免疫監(jiān)視。在后者中，已經(jīng)提出了由調(diào)節(jié)性T細胞(Treg細胞或Treg)，更具體地說，效應(yīng)T細胞(Teff)與Treg之間的不利平衡(即，Teff與Treg的比例低)所引起的腫瘤浸潤是關(guān)鍵因素(Smyth M et al.,2014,Immunol Cell Biol.92,473-4)。

自Treg被發(fā)現(xiàn)以來，已發(fā)現(xiàn)Treg在介導(dǎo)免疫穩(wěn)態(tài)和促進建立和維持外周耐受中至關(guān)重要。但是，在癌癥的情況下，它們的作用更復(fù)雜。由于癌細胞同時表達自身相關(guān)抗原和腫瘤相關(guān)抗原，因此試圖抑制效應(yīng)細胞反應(yīng)的Treg的存在可能促使腫瘤發(fā)展。因此，Treg在已建立的腫瘤中的浸潤代表了對有效抗腫瘤反應(yīng)和對一般癌癥治療的主要障礙之一。Treg所采用的壓制機制被認為大大地促使依賴于抗腫瘤反應(yīng)的誘導(dǎo)或增強作用的當(dāng)前療法(尤其是免疫療法)受到限制甚至失敗(Onishi H et al,2012Anticanc.Res.32,997-1003)。

消耗Treg作為治療癌癥的治療方法是一種得到研究支持的方法，該研究顯示Treg在鼠模型中對腫瘤建立和發(fā)展的貢獻。此外，在某些人類癌癥中，Treg浸潤的腫瘤也與預(yù)后較差相關(guān)(Shang B et al.,2015,Sci Rep.5:15179)。但是，腫瘤中Treg的消耗是復(fù)雜的，該領(lǐng)域的研究結(jié)果尚不一致。

在實現(xiàn)Treg消耗的潛在分子靶標(biāo)中，IL-2/CD25相互作用一直是數(shù)個鼠模型研究的對象，其中大多數(shù)涉及大鼠抗鼠CD25小鼠抗體PC61的使用(Setiady Y et al.,2010.EurJ Immunol.40:780–6)，已將該抗體的CD25結(jié)合和功能活性與由不同作者產(chǎn)生的單克隆抗體組的CD25結(jié)合和功能活性進行了比較(Lowenthal J.W et al.,1985.J.Immunol.,135,3988-3994；Moreau,J.-L et al.,1987.Eur.J.Immunol.17,929-935；Volk HD et al.,1989Clin.exp.Immunol.76,121-5；Dantal J et al.,1991,Transplantation 52:110–5)。

一些可用的抗CD25抗體(例如PC61)與許多其他抗小鼠CD25抗體(以及作為抗人CD25抗體而被公開的大多數(shù)抗體；參見例如WO2004/045512、WO 2006/108670、WO 1993/011238和WO 1990/007861)一樣，阻斷或抑制IL-2與CD25的結(jié)合。例如，巴利昔單抗(basiliximab)和達利珠單抗(daclizumab)是抑制IL-2與CD25結(jié)合的IgG1抗人CD25抗體，并且已被開發(fā)用于減少T效應(yīng)細胞的活化。巴利昔單抗是目前被批準用于移植物抗宿主疾病的小鼠-人CD25嵌合抗體，而達利珠單抗是被批準用于治療多發(fā)性硬化癥的人源化CD25抗體。此外，其他抗CD25抗體仍允許IL-2與CD25結(jié)合，例如7D4(抗小鼠CD25)或克隆M-A251(抗人CD25)或7G7B6(抗人CD25)。此外，抗CD25的結(jié)合可以在CD25翻譯后修飾方面表征。例如，小鼠CD25的ADP-核糖基化不影響PC61的結(jié)合，但是小鼠CD25的ADP-核糖基化影響7D4與該抗原的結(jié)合(Teege S et al.,2015,Sci Rep 5:8959)。