[發(fā)明專利]作為NIK抑制劑的新取代的氮雜吲哚啉衍生物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201880045055.0
• 申請日: 2018-07-04
• 公開（公告）號: CN110831940B
• 公開（公告）日: 2023-06-20
• 發(fā)明（設計）人: G.海因德;C.麥克勞德;S.E.曼;J.J.庫拉戈夫斯基;I.斯坦斯菲爾德;O.A.G.凱羅勒;V.S.彭賽列;G.M.格羅斯;E.雅各比;L.米爾佩爾
• 申請（專利權）人: 詹森藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07D519/00;A61K31/506;A61K31/5377;A61K31/55;A61P35/00;A61P37/00;A61P29/00;A61P3/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 初明明;黃登高

1.一種具有式(I)的化合物：

其互變異構體，其中

R¹表示C_1-4烷基；

R²表示甲基、羥甲基、羥乙基或氰甲基；

Y表示CR⁴；

R⁴表示氫或鹵素；

R³表示任選地被一個、兩個或三個各自獨立地選自由以下組成的組的取代基取代的苯基：鹵素，氰基，C_1-6烷基，

-O-C_1-4烷基，-C(＝O)-R¹⁰，-S(＝O)₂-C_1-4烷基，-S(＝O)(＝N-R^20a)-C_1-4烷基，被一個、兩個或三個鹵素原子取代的-O-C_1-4烷基，-O-C_1-4烷基-R¹²，C_3-6環(huán)烷基，

-O-C_3-6環(huán)烷基，Het^1a，-O-Het^1b，R¹⁸，R²¹，-P(＝O)-(C_1-4烷基)₂，-NH-C(＝O)-C_1-4烷基，-NH-C(＝O)-Het^1g，-NR^17aR^17b，被一個、兩個或三個鹵素原子取代的C_1-4烷基，被一個、兩個或三個-OH取代基取代的C_1-4烷基，被一個R¹³取代的C_1-4烷基，被一個R¹⁸取代的C_1-4烷基，C_2-6烯基，被一個R¹³取代的C_2-6烯基，C_2-6炔基，及被一個R¹³取代的C_2-6炔基；

R¹⁰表示-OH、-O-C_1-4烷基、-NR^11aR^11b或Het²；

R¹⁸表示含有一個、兩個或三個N-原子的5-元芳香族環(huán)，其中所述5-元芳香族環(huán)可以任選地被一個選自由C_1-4烷基和C_3-6環(huán)烷基組成的組的取代基取代；

R²¹表示3,6-二氫-2H-吡喃-4-基或1,2,3,6-四氫-4-吡啶基，其中1,2,3,6-四氫-4-吡啶基在N-原子上可以任選地被C_1-4烷基或C_3-6環(huán)烷基取代；

Het^1a、Het^1c和Het^1d各自獨立地表示含有各自獨立地選自O、S、S(＝O)_p和N的一個或兩個雜原子的4-至7-元單環(huán)飽和雜環(huán)基，或含有各自獨立地選自O、S、S(＝O)p和N的一個、兩個或三個雜原子的6-至11-元二環(huán)飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基包括稠合的、螺或橋接的環(huán)，

其中所述4-至7-元單環(huán)飽和雜環(huán)基或所述6-至11-元二環(huán)飽和雜環(huán)基可以任選地被取代，其中在可能的情況下，在一個、兩個或三個環(huán)N-原子上被各自獨立地選自由以下組成的組的取代基取代：C_1-4烷基、C_3-6環(huán)烷基、及被一個選自由-OH和-O-C_1-4烷基組成的組的取代基取代的C_1-4烷基，并且

其中所述4-至7-元單環(huán)飽和雜環(huán)基或所述6-至11-元二環(huán)飽和雜環(huán)基可以任選地在一個、兩個或三個環(huán)C-原子上被一個或兩個各自獨立地選自由以下組成的組的取代基取代：-OH、鹵素、C_1-4烷基、氰基、-C(＝O)-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、NH₂、-NH(C_1-4烷基)、和-N(C_1-4烷基)₂；

Het^1b、Het^1e、Het^1g、Het⁴、Het⁷和Het⁸各自獨立地表示4-至7-元單環(huán)飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基通過任何可用的環(huán)碳原子附接至具有式(I)的分子的剩余部分，所述Het^1b、Het^1e、Het^1g、Het⁴、Het⁷和Het⁸含有各自獨立地選自O、S、S(＝O)_p和N的一個或兩個雜原子，

其中所述4-至7-元單環(huán)飽和雜環(huán)基可以任選地被取代，其中在可能的情況下，在一個或兩個環(huán)N-原子上被各自獨立地選自由以下組成的組的取代基取代：C_1-4烷基、C_3-6環(huán)烷基、及被一個選自由-OH和-O-C_1-4烷基組成的組的取代基取代的C_1-4烷基，并且

其中所述4-至7-元單環(huán)飽和雜環(huán)基可以任選地在一個、兩個或三個環(huán)C-原子上被一個或兩個各自獨立地選自由以下組成的組的取代基取代：-OH、鹵素、C_1-4烷基、氰基、-C(＝O)-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)、和-N(C_1-4烷基)₂；

Het²表示具有式(b-1)的雜環(huán)基：

(b-1)表示N-連接的4-至7-元單環(huán)飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基任選地含有一個選自O、S、S(＝O)_p和N的另外的雜原子，或表示N-連接的6-至11-元二環(huán)飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基包括稠合的、螺或橋接的環(huán)，該環(huán)任選地含有一個或兩個各自獨立地選自O、S、S(＝O)_p和N的另外的雜原子，

其中在(b-1)含有一個或兩個另外的N-原子的情況下，所述一個或兩個N-原子可以任選地被各自獨立地選自由以下組成的組的取代基取代：C_1-4烷基、C_3-6環(huán)烷基和Het⁷，并且

其中(b-1)在一個、兩個或三個環(huán)C-原子上可以任選地被一個或兩個各自獨立地選自由以下組成的組的取代基取代：鹵素、-OH、氰基、C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)、-N(C_1-4烷基)₂和C_1-4烷基-OH；

R^11b表示氫，Het^1e，C_1-4烷基，-C_1-4烷基-Het⁵，-C_1-4烷基-Het⁸，被一個、兩個或三個各自獨立地選自由鹵素、-OH和-O-C_1-4烷基組成的組的取代基取代的C_1-4烷基，C_3-6環(huán)烷基，或被一個、兩個或三個各自獨立地選自由鹵素、-OH和-O-C_1-4烷基組成的組的取代基取代的C_3-6環(huán)烷基；

R¹³表示-O-C_1-4烷基、-C(＝O)NR^15aR^15b、-NR^19aR^19b、C_3-6環(huán)烷基、Het^1d、或-C(＝O)-Het^1f；

R¹²表示-OH、-O-C_1-4烷基、-NR^14aR^14b、-C(＝O)NR^14cR^14d、-S(＝O)₂-C_1-4烷基、-S(＝O)(＝N-R^20b)-C_1-4烷基、C_3-6環(huán)烷基、Ar²、或Het^1c；

Ar¹表示任選地被一個羥基取代的苯基；

Ar²表示任選地被一個C_1-4烷基取代的苯基；

Het^3a、Het^3b、Het⁵、Het⁶和Het^1f各自獨立地表示具有式(c-1)的雜環(huán)基：

(c-1)表示N-連接的4-至7-元單環(huán)飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基任選地含有一個選自O、S、S(＝O)_p和N的另外的雜原子，

其中在(c-1)含有一個另外的N-原子的情況下，所述另外的N-原子可以任選地被C_1-4烷基或C_3-6環(huán)烷基取代，并且

其中(c-1)在一個或兩個環(huán)C-原子上可以任選地被一個或兩個各自獨立地選自由以下組成的組的取代基取代：鹵素、

C_1-4烷基和C_3-6環(huán)烷基；

R^11a、R^14a、R^14c、R^15a、R^17a和R^19a各自獨立地表示氫或C_1-4烷基；

R^14b、R^14d、R^15b、R^17b和R^19b各自獨立地表示氫，C_1-6烷基，

C_3-6環(huán)烷基，-C(＝O)-C_1-4烷基，被一個選自由鹵素、-OH和-O-C_1-4烷基組成的組的取代基取代的C_1-6烷基，被一個選自由鹵素、-OH和-O-C_1-4烷基組成的組的取代基取代的-C(＝O)-C_1-4烷基，或-S(＝O)₂-C_1-4烷基；

R^20a和R^20b各自獨立地表示氫、C_1-4烷基、C_3-6環(huán)烷基、或

被一個選自由-OH和-O-C_1-4烷基組成的組的取代基取代的C_1-4烷基；

p表示1或2；

或其藥學上可接受的加成鹽。