[發(fā)明專利]瑞喹莫德的衍生物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201880044288.9
• 申請日: 2018-05-18
• 公開（公告）號: CN111094282B
• 公開（公告）日: 2023-06-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: L·楊
• 申請（專利權(quán)）人: 智優(yōu)有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/4745;A61P31/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京市金杜律師事務(wù)所 11256
• 代理人: 陳文平;黃海波

本文披露了一種具有結(jié)構(gòu)式I的氘化化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：本文披露了式(I)中的變量的值和示例值。還披露了式(I)化合物在治療選自癌癥、自身免疫疾病和傳染性疾病的疾病的方法以及增強(qiáng)對抗原的免疫應(yīng)答的方法中的用途。

相關(guān)申請

本申請要求于2017年5月19日提交的美國臨時申請?zhí)?2/508,722的權(quán)益。將上述申請的全部傳授內(nèi)容通過援引并入本文。

背景技術(shù)

瑞喹莫德(Resiquimod)(R-848)是用作免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑的藥物，并且具有抗病毒和抗腫瘤活性。它作為局部凝膠用于治療皮膚病損，諸如由單純皰疹病毒和皮膚T細(xì)胞淋巴瘤引起的皮膚病損，并作為佐劑用于增強(qiáng)疫苗的效果。

與許多目前的藥物一樣，瑞喹莫德的代謝特性差，這限制了其廣泛使用。一個這樣的問題是代謝快，從而導(dǎo)致其從體內(nèi)清除得過快。雖然較高的劑量可實現(xiàn)較高的血藥水平，但通常也導(dǎo)致患者依從性差、不期望的副作用和治療費用的增加。快速代謝的藥物還可能使患者暴露于不期望的毒性或反應(yīng)性代謝物。盡管瑞喹莫德具有有益活性，但仍然持續(xù)需要新的化合物來治療發(fā)現(xiàn)瑞喹莫德對其有效的疾病和病狀。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及咪唑并喹啉基化合物瑞喹莫德(1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇)的新型衍生物，

其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和水合物。本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明化合物的組合物，以及此類組合物在治療疾病和病狀的方法中的用途，這些疾病和病狀通過施用toll樣受體7和8(TLR7/TLR8)MyD88依賴性信號傳導(dǎo)途徑的激動劑、和/或阿片生長因子受體的上調(diào)劑而得到有益治療。

在一個實施例中，本發(fā)明是一種具有結(jié)構(gòu)式I的化合物：

或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R¹、R²和R³中的每一個獨立地選自-CH₃、-CH₂D、-CHD₂和-CD₃；Y^1a、Y^1b、Y^2a、Y^2b、Y^3a、Y^3b、Y^4a、Y^4b、Y^4c和Y^4d中的每一個獨立地選自氫和氘；并且當(dāng)R¹、R²和R³中的每一個是-CH₃時，Y^1a、Y^1b、Y^2a、Y^2b、Y^3a、Y^3b、Y^4a、Y^4b、Y^4c和Y^4d中的至少一個是氘。

在另一個實施例中，本發(fā)明是一種治療選自癌癥、自身免疫疾病和傳染性疾病的疾病的方法，該方法包括向有需要的受試者施用有效量的式(I)化合物的步驟。

在另一個實施例中，本發(fā)明是一種在受試者中增強(qiáng)對抗原的免疫應(yīng)答的方法，該方法包括向受試者共同施用抗原和有效量的式(I)化合物的步驟。

在另一個實施例中，本發(fā)明是一種治療癌癥的方法，該方法包括向有需要的受試者共同施用有效量的式(I)化合物和選自免疫治療劑和治療性抗體的第二治療劑的步驟。

在另一個實施例中，本發(fā)明涉及式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療選自癌癥、自身免疫疾病和傳染性疾病的疾病的用途。